image: Descubrimiento y Desarrollo de ISM5939 view more
Credit: Insilico Medicine
- La publicación demuestra las capacidades de la plataforma avanzada de IA generativa de Insilico y el flujo de trabajo integrado para facilitar el desarrollo rápido de ISM5939, demostrando además el potencial de la IA en el descubrimiento de fármacos.
- A diferencia de los agonistas directos de STING, ISM5939 modula con precisión la vía STING dentro de los tejidos tumorales dirigiéndose a ENPP1, restaurando así la activación inmune local y mejorando las respuestas inmunes antitumorales.
- Por primera vez, se ha demostrado que los inhibidores ENPP1 superan la resistencia dual a los inhibidores de puntos de control inmunitarios y la quimioterapia, ofreciendo una nueva esperanza terapéutica para pacientes con tumores refractarios.
- Desde el inicio de 2025, este marca el tercer estudio de descubrimiento de fármacos impulsado por IA de Insilico Medicine publicado en una sub-revista de Nature.
Los inhibidores de puntos de control inmunitarios han transformado el tratamiento del cáncer, proporcionando beneficios clínicos para una amplia gama de malignidades. Sin embargo, solo ~10-35% de los pacientes en estos tratamientos logran una respuesta significativa y duradera, subrayando la necesidad urgente de estrategias terapéuticas innovadoras.
Insilico Medicine ("Insilico"), una empresa biotecnológica en etapa clínica impulsada por inteligencia artificial (IA) generativa, recientemente reveló un estudio revolucionario desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a ENPP1 para modular efectivamente la vía STING y mejorar la inmunidad tumoral. Publicado en Nature Communications, el estudio demuestra la plataforma avanzada de IA generativa de Insilico y el flujo de trabajo integrado que identificó y validó ENPP1 como un punto de control inmunitario crítico entre múltiples tumores sólidos y ayudó en el desarrollo de un inhibidor oral ENPP1 altamente específico, ISM5939.
En el campo de la inmunoterapia del cáncer, la activación de la vía STING (Estimulador de Genes de Interferón) se considera una estrategia efectiva para mejorar las respuestas inmunes antitumorales. Sin embargo, las aplicaciones clínicas de agonistas directos de STING enfrentan dos desafíos principales: Primero, los agonistas STING típicamente tienen baja biodisponibilidad y requieren inyección intratumoral, haciéndolos difíciles de usar para tumores inaccesibles o ampliamente metastásicos. Segundo, los agonistas STING comúnmente inducen respuestas inflamatorias sistémicas tóxicas y apoptosis de células T, lo que limita su eficacia clínica. Para superar estos desafíos, Insilico Medicine eligió enfocarse en dirigirse a ENPP1 (ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1) como un enfoque revolucionario.
ENPP1 juega un papel clave en varios procesos fisiológicos esenciales, como la regulación cardiovascular, neurológica e inmune, y se expresa altamente en múltiples tipos de tumores. La investigación ha mostrado que ENPP1 está estrechamente asociado con metástasis tumoral, evasión inmune y mal pronóstico en tumores malignos. Mecánicamente, ENPP1 degrada el GMP-AMP cíclico celular (cGAMP), bloqueando así la activación de la vía STING y suprimiendo la actividad inmune antitumoral en el microambiente tumoral. Dirigirse a ENPP1 se espera por tanto que module con precisión la vía de señalización STING dentro del tejido tumoral, restaure la activación inmune local y mejore las respuestas inmunes antitumorales. Esto proporciona una estrategia novedosa y prometedora para la inmunoterapia del cáncer.
En este estudio publicado, el equipo de investigación utilizó el descubrimiento de objetivos impulsado por IA de Insilico, PandaOmics, junto con datos multi-ómicos de pacientes para cribar y clasificar indicaciones con mayor probabilidad de responder a inhibidores ENPP1. Los tipos de cáncer clave encontrados que probablemente sean susceptibles a la inhibición de ENPP1 incluyen cáncer de mama triple negativo (TNBC), carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado), leucemia mieloide aguda, cáncer de ovario, adenocarcinoma colorrectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de mama ER-negativo.
Usando datos de secuenciación de células individuales y transcriptómica espacial, se confirmó además que la expresión elevada de ENPP1 está asociada con un microambiente tumoral inmunosupresor a través de tipos de tumores, sugiriendo que la inhibición de ENPP1 puede remodelar microambientes tumorales tipo "desierto inmune" en microambientes más altamente infiltrados por células inmunes e inflamatorios.
Los investigadores luego aprovecharon Chemistry42, el motor de diseño de fármacos basado en IA de química generativa de Insilico para facilitar el diseño de inhibidores ENPP1 novedosos. Los investigadores emplearon el enfoque de diseño de fármacos basado en estructura de Chemistry42 para generar nuevos compuestos desde cero seleccionados por características como actividad predicha, accesibilidad sintética y novedad estructural, obteniendo eficientemente moléculas objetivo dentro de 3 meses.
Los compuestos candidatos principales fueron posteriormente optimizados a través de las características integradas de Chemistry42, incluyendo Alchemistry, que prioriza compuestos con menor energía de unión calculada, y módulos de predicción ADMET. A través del refinamiento iterativo, ISM5939 emergió como un compuesto prometedor con propiedades similares a fármacos, demostrando alta selectividad y potencia para la inhibición de ENPP1.
Los datos preclínicos indican que ISM5939 funciona efectivamente en combinación con múltiples terapias, potenciando los efectos de tratamientos existentes contra el cáncer mediante la modulación de respuestas inmunes y mejorando la eficacia terapéutica.
Cuando se combina con terapia anti-PD-1, ISM5939 amplifica sinérgicamente la actividad de células T y potencia la inmunidad antitumoral. En combinación con quimioterapia, ISM5939 aumenta la acumulación de cGAMP en el microambiente tumoral, activando así la vía STING en células presentadoras de antígenos (APCs) y mejorando la eficacia de la quimioterapia. Similarmente, cuando se usa junto con inhibidores PARP, ISM5939 mejora aún más la activación de STING, impulsando respuestas inmunes antitumorales más fuertes. Además, ISM5939 exhibe un margen de seguridad más alto comparado con agonistas directos de STING, sin inducción significativa de citoquinas proinflamatorias en la sangre periférica y sin desencadenar muerte de células T efectoras dentro del microambiente tumoral.
"Este es nuestro tercer artículo de revista del Portfolio Nature publicado este año," dijo Alex Zhavoronkov, PhD, Fundador y CEO de Insilico Medicine. "Me complace ver la investigación de nuestro equipo reconocida una vez más por una revista académica líder. El proceso de descubrimiento y diseño de ISM5939 demuestra el potencial de la tecnología y flujos de trabajo de descubrimiento de fármacos potenciados por IA para superar los desafíos del desarrollo tradicional de fármacos. Al dirigirnos a ENPP1, estamos allanando el camino para tratamientos de cáncer más seguros y efectivos."
"En este estudio, Insilico Medicine demostró completamente la integración profunda de biología, ciencia computacional y descubrimiento y diseño de fármacos impulsado por IA, proporcionando posibilidades completamente nuevas para la inmunoterapia del cáncer," dijo Feng Ren, Co-CEO y Director Científico Principal de Insilico Medicine. "Esperamos que la publicación del proceso de descubrimiento de ISM5939 en Nature Communications inspire a la industria, acelere el descubrimiento de fármacos innovadores de próxima generación, libere el potencial de terapias dirigidas a STING, y traiga más opciones nuevas a la inmunoterapia."
Desde 2024, Insilico ha publicado cinco artículos relacionados con el pipeline de fármacos de IA en revistas del Portfolio Nature. Entre ellos, dos estudios publicados en Nature Biotechnology en marzo y diciembre de 2024 reportaron inhibidores de moléculas pequeñas: Rentosertib dirigido a TNIK para fibrosis pulmonar idiopática, e ISM5411 dirigido a PHD1/2 para enfermedad inflamatoria intestinal, respectivamente. Además, en enero de 2025, Insilico, en colaboración con la Universidad de Toronto, publicó un estudio en Nature Biotechnology sobre el diseño de inhibidores KRAS novedosos usando un modelo híbrido cuántico-clásico.
Al integrar tecnologías avanzadas de IA y automatización, Insilico Medicine ha demostrado mejoras significativas de eficiencia en aplicaciones prácticas, estableciendo un punto de referencia para la investigación y desarrollo de fármacos impulsados por IA. Comparado con los típicos 2.5–4 años requeridos en el descubrimiento tradicional de fármacos, los 22 fármacos candidatos nominados de Insilico de 2021 a 2024 tomaron solo 12–18 meses en promedio para progresar desde el inicio del proyecto hasta la nominación de candidatos preclínicos (PCCs), con cada proyecto requiriendo síntesis y prueba de solo cerca de 60–200 moléculas. La tasa de éxito de PCC a etapa habilitadora de IND alcanzó 100%.
[1] Pu, C., Cui, H., Yu, H. et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0
Acerca de Insilico Medicine
Insilico Medicine, una empresa biotecnológica global en etapa clínica potenciada por IA generativa, está conectando biología, química, medicina e investigación científica usando sistemas de IA de próxima generación. La empresa ha desarrollado plataformas de IA que utilizan modelos generativos profundos, aprendizaje por refuerzo, transformadores y otras técnicas modernas de aprendizaje automático para el descubrimiento de objetivos novedosos y la generación de estructuras moleculares novedosas con propiedades deseadas. Insilico Medicine está desarrollando soluciones revolucionarias para descubrir y desarrollar fármacos innovadores para cáncer, fibrosis, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes y enfermedades relacionadas con el envejecimiento. www.insilico.com
Journal
Nature Communications