科学家提出针对脑类器官疾病模型的严格效度评估框架

荷兰奈梅亨，2025 年 7 月 15 日——在 Genomic Press 刊发的一篇综合性观点综述中，来自荷兰、英国等地的国际神经科学家团队提出了一套关键效度标准，或将革新研究者利用干细胞技术解析毁灭性脑部疾病的方式。该框架直面“从实验室到临床”的核心鸿沟，为全球数十亿患者带来精准治疗的希望。

解决转化危机

神经精神疾病是当代医学最严峻的挑战之一，患者超过三十亿人，社会与个人负担沉重。尽管大规模测序在遗传学上取得重大突破，但从基因发现到有效治疗的转化仍步履维艰，精准医学方案迟迟未能兑现。

拉德布德大学医学中心 Nael Nadif Kasri 博士团队指出，诱导多能干细胞（iPSC）技术为弥合此鸿沟提供了前所未有的机遇。该技术可利用患者皮肤或血液样本分化出人源脑细胞乃至微型脑类器官，精准复现其遗传背景。作者强调：“由 iPSC 衍生的二维神经元、胶质细胞与三维脑类器官能重现大脑发育与细胞功能关键过程。” 本框架的创新在于，将传统动物模型的效度标准系统化地迁移并优化至人源细胞系统。

模型效度的三大支柱

1. 构建效度（Construct Validity）
   确保模型携带适切的遗传变异并包含相关细胞类型。单基因疾病（如 Timothy 综合征、Rett 综合征）要求在正确细胞环境中呈现致病突变；多基因疾病（如精神分裂症）需整合上千种风险变异。

2. 表面效度（Face Validity）
   判断 iPSC 模型是否表现出与人类疾病相似的表型。研究者需发掘可映射至临床表现的分子与细胞特征；微电极阵列可捕捉反映患者脑电异常的神经元放电模式，有望成为跨越细胞与临床的可转化生物标志物。

3. 预测效度（Predictive Validity）
   聚焦模型能否准确预测患者的治疗反应。文章引用双相情感障碍 iPSC 神经元对锂盐反应差异与实际疗效一致的案例，展示精准精神病学的潜力：未来患者或可依据自身细胞在培养皿中的药物反应获得个性化处方。

克服技术障碍

iPSC 模型面临多重技术挑战，包括重编程过程中的基因组不稳定性、适宜细胞类型选择及疾病进程的时间尺度不匹配。作者呼吁定期进行基因组完整性检测，并探索能模拟晚发疾病的加速成熟策略，以确保实验结果的可解释性。

创新验证范例

22q11.2 缺失综合征研究整合患者脑成像与 iPSC 多巴胺能神经元数据，揭示多巴胺代谢异常与精神分裂症风险的关联，为三大效度支柱的综合验证树立典范。脑类器官进一步展示出类似新生儿脑电的振荡模式；当 Rett 综合征类器官对候选药物呈现癫痫样活动缓解时，更凸显人源模型在药物发现中的价值。

未来展望

随着 iPSC 技术趋于成熟，标准化效度评估对确保研究可重现与可转化至关重要。作者建议研究者可依据现有信息从任一效度支柱切入，逐步完善验证。未来工作需探讨如何将环境因素纳入遗传敏感性模型，是否能通过多重评估生成综合评分，以及人工智能在解析细微表型中的作用。

转变治疗开发与协作网络

高质量 iPSC 模型不仅可深化疾病机制理解，还可能重塑精神科药物研发流程，识别新靶点并提前预测个体疗效。实现这一目标需跨学科合作、共享标准操作流程与数据，建立全球验证模型库，让研究者便捷获取高表征度系统。

关于《基因组精神病学》

《基因组精神病学：从基因到社会推进科学》（ISSN 2997-2388 在线；2997-254X 印刷）开创性地将基因组学与现代精神病学的各领域进展交织，发表涵盖基因、分子、神经科学、临床精神病学与公共卫生全链条的高质量医学研究。

开放获取原文：“Establishing Validity Standards for iPSC Modeling of Neuropsychiatric Disorders”
DOI：https://doi.org/10.61373/gp025p.0074

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