浙大邵逸夫医院黄翯/马博轩/傅国胜团队：靶向智能纳米药物通过无痕迹释放木犀草素增强脂质外排用于动脉粥样硬化的治疗

研究背景

动脉粥样硬化斑块由于其诱发急性临床事件的倾向，对危及生命的心血管并发症构成重大风险。脂质稳态失调导致的平滑肌细胞和巨噬细胞来源的泡沫细胞形成是动脉粥样硬化进展的关键病理标志。近年来，基于天然化合物的治疗策略在动脉粥样硬化的早期预防和治疗方面展现出了巨大潜力。其中，木犀草素具有多种生物和药理活性，还因其对炎症的调节作用显示出良好的动脉粥样硬化治疗潜力。然而，由于其高脂溶性和较差的口服生物利用度，其在实际治疗中的应用受到限制。此外，过高的给药浓度可能产生细胞毒性，这些局限性对药物的疗效和应用转化造成了挑战。

纳米治疗平台的不断发展推动了用于治疗动脉粥样硬化及其他疾病的多功能系统的临床转化。动脉粥样硬化斑块中病理上受损的内皮结构为纳米粒子的聚集创造了一个有利的微环境。通过根据动脉粥样硬化斑块的特定病理特征来定制纳米粒子，这些纳米粒子可以被设计为对这些病变进行主动靶向，同时显著降低免疫识别和随后的清除。总的来说，优化的纳米平台最大限度地减少了非特异性药物分布带来的非靶向效应，同时增强了特定部位的积累，从而为提高治疗诊断效果提供了一种有前景的策略。

研究进展

浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科黄翯/马博轩/傅国胜团队开发了一种基于木犀草素的靶向纳米药物Dlut，用于针对动脉粥样硬化斑块中的双来源泡沫细胞进行治疗。在体外从平滑肌细胞和巨噬细胞诱导出的泡沫细胞诱导过程中，CD44的上调情况得到了证实。利用4-(氨基甲基)苯硼酸将木犀草素聚合成无载体纳米颗粒，并用氧化葡聚糖接枝在纳米药物表面。

氧化葡聚糖功能化的表面使Dlut纳米药物在注射后能在血液中保持结构稳定性，并通过受损的内皮促进其与泡沫细胞上过度表达的CD44受体结合。到达动脉粥样硬化病变部位后，Dlut纳米药物会响应动脉粥样硬化病变部位的局部氧化应激和酸性微环境。这导致Dlut纳米药物完全分解，从而使木犀草素无痕迹地释放出来。

转录组测序分析揭示了Dlut在泡沫细胞形成过程中的潜在调控作用，与传统基于抗炎的治疗机制不同，Dlut主要通过激活加速脂质外排的途径来抑制动脉粥样硬化的进展。三个关键基因（LXR、ABCA1、ABCG1）在Dlut作用下被激活。

ABCA1和ABCG1 是参与脂质外排过程的关键转运蛋白，其转录均受LXR调控。我们在体外和体内实验中均证实了，经Dlut治疗后泡沫细胞和斑块处的ABCA1、ABCG1和LXR表达有所上调。体内研究进一步证明，Dlut可显著降低斑块负担，改善斑块稳定性，突出了动脉粥样硬化的转化潜力。我们的研究揭示了木犀草素在源自双重来源的泡沫细胞中的新型胆固醇调节机制，这拓展了木犀草素的潜在治疗机制。

未来展望

基于木犀草素这一活性成分，作者构建了具有无痕释放特性的Dlut纳米药物，降低了与纳米载体辅料成分相关的不确定风险，并将其用于动脉粥样硬化的治疗。该纳米药物有望为中药活性成分的临床应用提供技术支持和创新策略。此外，Dlut纳米药物的机制研究揭示了木犀草素对脂质调控的影响，扩展了其在各类疾病治疗中的作用方式和作用机制。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0754