image: mRNA-LNPs provide a common delivery framework across infectious disease, oncology, autoimmunity, rare genetic disease and tissue repair. The lower panel highlights active extrahepatic targeting, AI-assisted sequence and UTR design, and longer-expression RNA formats.
Credit: ©Science Bulletin
mRNA疗法的早期探索始于20世纪90年代，但稳定性、免疫原性和体内递送效率等问题长期限制其推进。核苷修饰、加帽和纯化工艺的改进，以及以可电离脂质为核心的脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，逐步提高了mRNA在体内表达目标蛋白的可行性。2018年，siRNA-LNP药物patisiran获批，为LNP递送体系提供了重要临床验证；2020年，两款mRNA-LNP新冠疫苗获得紧急使用授权，使该技术进入大规模应用阶段。与此同时，靶向递送、重复给药安全性、储存稳定性和生产可及性仍是持续研究的问题。
近日，重庆国际免疫研究院与中国人民解放军陆军军医大学（第三军医大学）免疫学研究所研究团队在Medicine Plus在线发表题为“The evolving landscape of mRNA-LNP medicine: advances, challenges and future perspectives”的综述文章。文章围绕传染病、肿瘤、自身免疫病、罕见遗传病和组织修复，梳理mRNA脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）的研究及临床进展，并区分已获得临床验证的方向与仍处于临床前或早期试验阶段的应用。
文章指出，mRNA-LNP正在由疫苗递送载体向可编程治疗平台演进。mRNA相当于一段短暂的分子“指令”，LNP则帮助其进入细胞，并在很大程度上影响递送位置。如图1所示，相关研究和应用包括疫苗和mRNA编码抗体、个体化肿瘤疫苗、免疫耐受诱导、瞬时蛋白补充以及基因编辑元件递送。
体内CAR细胞生成是这一变化的直观例子（图2）。靶向LNP将CAR mRNA送入T细胞后，mRNA在细胞质中被翻译，CAR蛋白随后呈现在细胞表面，使T细胞瞬时获得识别特定靶细胞的能力。与传统体外CAR-T制备相比，这一方式有望减少细胞采集和体外改造等环节；但表达持续时间、重复给药以及是否需要淋巴清除，仍取决于具体产品和临床方案。
综述同时归纳了几项共性瓶颈：免疫反应可能影响重复给药；LNP仍较易聚集于肝脏，脑和骨髓等肝外组织的稳定递送较难；体内基因编辑需要长期监测潜在脱靶效应；个体化产品还面临生产周期、质量控制和成本压力。许多器官靶向和组织再生策略仍处于早期证据阶段。
作者讨论了若干未来方向，包括体内高通量筛选、器官与细胞分层靶向、人工智能辅助mRNA设计，以及自扩增RNA和环状RNA等策略提高递送效率和表达持续性。不过，表达时间并非越长越好，剂量、持续时间、免疫激活、纯化工艺和规模化制造需要根据具体疾病综合权衡。
陆军军医大学吴玉章院士和重庆国际免疫研究院李健为共同通讯作者，其中宋燚和东野张驰为共同第一作者。该工作得到了重庆市技术创新与应用发展重大专项、国家自然科学基金和重庆国际免疫研究院项目资助。