新型抗真菌药物架构可精准对抗小鼠真菌感染且无常见毒性

通过应用一种独特的分子“支架”，研究人员创建出一种广谱抗真菌药物：该药能精准锁定一种关键性真菌化合物，但不会干扰宿主的胆固醇——这种干扰是现有疗法的常见副作用。这种化合物的选择性有助于避免数十年来困扰抗真菌治疗方案并令临床医生倍感挫折的毒副作用。为应对真菌感染，临床医生常诉诸一种名为两性霉素 B 的药物，该药被视为针对多种不同真菌病原体的金标准。该药 50 多年来一直占据主导地位，但它伴有肾毒性和血液毒性等危险副作用。之所以产生这些副作用是因为该药会靶向一种名为麦角固醇的真菌化合物，而麦角固醇与哺乳动物的胆固醇有许多相似的结构特征。因此，两性霉素 B 因经常干扰胆固醇的正常生物学功能而限制了其临床应用。为使麦角固醇与胆固醇解偶联，Wei Liu 和同事设计了一种名为曼迪霉素 M16（Mandimycin M16）的新型抗真菌药物；该药物构建在他们称为“5+1多烯支架”的分子框架之上。这种支架设计使该药物能够通过 C5-C8 二烯系统更特异地靶向真菌麦角固醇，而胆固醇中则不存在这一系统。M16 可在体外中和 11 种优先关注的真菌病原体（包括多重耐药菌株），同时它不会与胆固醇结合。在多个系统性念珠菌感染的小鼠模型中，它的表现也优于两性霉素 B，且未引起肾损伤。Liu 等人写道：“M16 为设计下一代抗真菌药物奠定了机制和结构基础……为开发能够弥补当前治疗空白的新型抗真菌药物开辟了一条路径。”