image: 肠道内的乳酸瘤胃球菌合成 UDP-GlcNAc 并进入血液循环，激活宿主酶 OGT。OGT 介导的糖基化修饰稳定转录因子 NFIB，后者上调 OGT 与原癌基因 KIT 的表达，形成正反馈环路，驱动乳腺癌增殖、侵袭、迁移及紫杉醇耐药。抑制 OGT 可阻断该促癌轴。 view more
Credit: ©Science Bulletin
对于许多接受新辅助化疗的乳腺癌患者而言，一个令人困扰的临床难题始终存在：尽管肿瘤中未检测到耐药突变，治疗效果却始终不尽如人意。答案是否可能藏在肿瘤之外——也许就藏在那数以万亿计的肠道微生物之中？
中国佛山的一支多学科研究团队如今提供了有力证据，表明答案很可能就是肯定的。这项在线发表在《Science Bulletin》上的研究由佛山市第二人民医院乳腺医学中心周丹主任医师（第一作者）与南方科技大学附属佛山医院转化医学研究院邓裕华博士（通讯作者）共同完成，首次完整刻画了一条“肠道菌群→代谢物→宿主翻译后修饰→乳腺癌进展”的全新致病信号环路。
从临床困惑到微生物嫌疑人
团队首先整合了治疗初治乳腺癌患者的三层组学数据：粪便宏基因组（肠道菌群）、血清非靶向代谢组和肿瘤转录组。这种多组学策略将他们引向了一种特定的肠道共生菌——乳酸瘤胃球菌，该菌在新辅助化疗无响应患者的肠道中显著富集。
研究人员发现R. lactaris能够合成尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc），这是一种进入全身循环的代谢物。在乳腺癌患者中，治疗前血清 UDP-GlcNAc 水平升高且与治疗结局相关，提示其作为循环生物标志物的潜力。
劫持宿主的"糖开关"
一旦进入血液，微生物来源的 UDP-GlcNAc 被乳腺癌细胞摄取，进而激活 OGT（O-GlcNAc 转移酶）——这是负责 O-GlcNAc 糖基化修饰的唯一酶。O-GlcNAc 糖基化是一种广泛存在的糖基蛋白修饰，调控蛋白质的稳定性、活性和定位。
团队阐明了核心分子机制：UDP-GlcNAc 激活的 OGT 通过糖基化修饰转录因子 NFIB，增强其蛋白稳定性；稳定后的 NFIB 结合到 OGT 和原癌基因 KIT 的启动子上，上调它们的表达。这形成了一个自我放大的正反馈环路：更多 OGT 产生更多糖基化修饰，进一步稳定 NFIB，进而驱动更多 OGT 和 KIT——持续推动肿瘤增殖、侵袭、迁移和耐药。
值得注意的是，即使宿主己糖胺合成途径贡献了循环中大部分 UDP-GlcNAc，微生物来源的部分仍充当了关键的"临门一脚"，将系统推向病理状态。
削弱化疗——以及如何阻止它
功能性后果具有显著临床意义。在细胞培养和小鼠模型中，UDP-GlcNAc 的存在显著削弱了紫杉醇（乳腺癌一线化疗药）的抗肿瘤效果。同时接受紫杉醇和 UDP-GlcNAc 处理的癌细胞存活率明显高于仅接受紫杉醇处理的细胞。
好消息是，团队在多种实验体系中——细胞系、SPF 小鼠、无菌小鼠和人源乳腺癌类器官——证实了遗传或药理学手段抑制 OGT（使用抑制剂 OSMI-1）可有效破坏这条促癌轴。即便R. lactaris及其 UDP-GlcNAc 产物仍然存在，肿瘤生长仍被显著抑制。在人源类器官中，OGT 抑制降低了增殖能力（EdU 染色）、增加了细胞死亡（Calcein-AM/PI 染色），提供了清晰的转化医学概念验证。
一个抗生素警示
研究还揭示了一个意想不到的生态转折：另一种肠道微生物卡那霉素链霉菌（Streptomyces kanamyceticus）能将 UDP-GlcNAc 转化为氨基糖苷类抗生素。这类抗生素选择性抑制革兰阴性菌，从而重塑肠道微生物群落，营造出有利于R. lactaris过度生长的环境——这是一个进一步放大促癌效应的恶性循环。
这一发现传递了一个实用的临床信息：乳腺癌患者使用氨基糖苷类抗生素时应审慎评估，避免无意中助长有利于肿瘤的肠道菌群组成。
临床-基础协作的典范
这项工作是临床与研究团队紧密协作的成果。周丹主任带领的临床团队在乳腺医学中心发现了真实的临床问题并收集了特征明确的患者样本；邓裕华博士带领的转化研究团队利用多组学平台和机制实验系统解析了底层生物学机制。两者合力将病床边的观察转化为具有直接治疗意义的机制理解。
下一步计划
团队计划扩大临床队列进行验证，并进一步探索肠道微生物代谢物在乳腺癌筛查和辅助治疗中的诊断与治疗潜力，致力于将这些实验室发现转化为可临床应用的解决方案。