Huiping Dingらは、霊長類で痛みを軽減するとともにオピオイド依存を抑えることが示された疼痛治療化合物を開発した。著者らによれば、この化合物は二重の機能を有し、有害な副作用がないことから、「オピオイドに代わる有効な代替薬となり、オピオイド処方に代わるもの」として役立ち得るという。オピオイドには広く乱用がみられ、中毒や依存などの副作用があるにもかかわらず、モルヒネやオキシコドンなどのオピオイドは依然として鎮痛のための標準治療薬として用いられている。これらの薬物は、μ型オピオイドペプチド受容体（MOP）を標的としており、利用可能で最も効果的な鎮痛薬であることから、現在も広く用いられている。Dingらのチームは以前、オピオイドと同等の効果があり、中毒性のない代替薬を開発することを目的として、侵害受容性オピオイドペプチド受容体（nociception opioid peptide receptor: NOP）の特徴に焦点を当てた研究を行った。NOPは、オピオイド受容体ファミリーに属する別のメンバーで、従来のオピオイドにみられる依存に関連する副作用を抑制する。今回の研究でDingらは、構造および生化学分析を行って、AT-121というNOPとMOPの両方を標的とした二機能性化合物をデザインし、その最適化を試みた。この化合物の有効性を調べるために、サルの血漿を用いてAT-121の活性を確認した後に霊長類の軽度疼痛回避モデルで繰り返し実験を行った。その結果、サルにおいてAT-121はモルヒネの100倍も強い鎮痛作用をもたらすことが分かった。さらに、コカインやオキシコドンなど様々な薬物を自己投与できるようにしたサルの実験では、AT-121を自己投与する割合は食塩水よりも高くないことが分かり、AT-121には他のオピオイド製剤のような報酬効果がないことが示された。重要なこととして、サルにおいて 高用量のAT-121は運動障害、呼吸抑制やその他の異常な生理的変化を引き起こさず、また投与中止の3日後に離脱症状は認められなかった。Dingらは、臨床試験に移る前に、追加の動物実験によってこの化合物の安全性についてさらなる検討を行うことを計画している。N.T. Zaveriは関連動画の中で、より広い文脈からオピオイドの代替薬開発に伴う困難について述べ、今回の研究がそうした困難をいかに克服したかを説明している。
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Journal
Science Translational Medicine