2020年10月29日，美国佛罗里达州杰克逊维尔市 — Mayo Clinic研究人员与美国国内及全球合作者一起，针对一种无法治愈的疾病—Machado⁃Joseph病（又称脊髓小脑共济失调3型(SCA3)）开发了一种潜在检测方法，还阐明了与该疾病相关的一个基因靶点的作用。
这种遗传性疾病与ATXN3基因的突变有关，该突变影响中枢神经系统，发病年龄在40岁至70岁之间，其特点是步态不稳、肌肉控制能力丧失以及运动和感觉神经衰退。症状可能类似于帕金森氏病或多发性硬化症。研究人员将其研究结果发表于 Science Translational Medicine（《科学转化医学》）期刊中。
在这项回顾性研究中，研究人员着手寻找一个分子靶标，以帮助评估SCA3及其所属神经退行性疾病类别的潜在治疗方法。Mayo Clinic先前在Lou Gehrig病（又称肌萎缩侧索硬化）以及C9orf72基因突变引起的额颞叶痴呆方面的工作，为研究人员开展这项工作提供了指导。
SCA3由突变蛋白：polyQ ataxin-3的特征性积累定义。研究人员认为，这种蛋白质会在细胞内部聚集，并通过多种方式干扰细胞的作用而引起毒性。尽管没有针对SCA3的治疗方法，但目标是减少蛋白质的积累。
“我们能够开发出一种免疫测定法或检测方法，可以定量人类体液（例如SCA3患者的脑脊液和血液）中的突变蛋白量。”本研究的第一作者Mercedes Prudencio博士说道。“我们可以使用该检测方法来确定旨在减少突变蛋白数量的新疗法的有效性。”Mayo Clinic医学与科学学院神经科学助理教授Prudencio博士说道。
该论文的资深作者之一Leonard Petrucelli博士表示：“患者对SCA3的生物标志物的需求尚未得到满足，这些生物标志物可以告诉我们靶向polyQ ATXN3蛋白的疗法是否有效。”“如果疗法能够更有针对性地减少突变蛋白，而不是正常蛋白，那么这将对该领域产生重大影响。”Petrucelli博士是Ralph B.和Ruth K. Abrams神经科学教授。
研究人员还澄清说，先前被鉴定并与SCA3连锁的称为单核苷酸多态性的遗传变异与研究样本中的ATXN3突变基因密切相关。
Prudencio博士表示：“虽然突变蛋白的水平可以作为评估某些SCA3治疗是否有效的标志，但与该突变蛋白密切相关的遗传变异为开发专门靶向它的疗法提供了新的机会。”该研究结果为涉及SCA3治疗的加速临床试验铺平了道路。
从历史上看，SCA3在亚速尔群岛人和葡萄牙人中更为常见。但在欧洲、亚洲和美洲人中都发现了这种疾病。该研究队列纳入了来自全球的患者样本，包括日本、墨西哥、荷兰、挪威、葡萄牙、瑞典和美国。伦敦大学学院附属共济失调中心通过多年来收集的欧洲国家的SCA3样本，对研究结果进行了验证。
“这是真正意义上的团队科学国际合作研究”，论文的资深作者Zbigniew Wszolek医学博士表示。“SCA3是一种罕见而复杂的疾病，在这项研究工作上的合作迈进了一大步，最终将能够帮助遭受病痛的患者及其家人。”Wszolek博士是Mayo Clinic医学与科学学院神经病学教授，也是神经退行性疾病的Haworth家族教授。
作为深入研究这种神经退行性疾病的下一步，Mayo Clinic研究人员计划通过Mayo Clinic共济失调计划对SCA3患者进行跟踪。
这项研究由美国国立卫生研究院、美国国立神经病学与中风研究所、Mayo Clinic以及Donald G.和Jodi P. Heeringa家族资助。伦敦大学学院皇后广场神经学研究所参与了研究合作，其医学博士Paola Giunti教授是本文的对应资深作者。请参阅已发表的论文，了解作者、资金来源和利益冲突的完整清单。
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Science Translational Medicine