Un nuevo fármaco para el glioma aprovecha defectos de reparación del ADN para apuntar selectivamente a tumores resistentes a medicamentos

Una nueva clase de fármacos para el glioma aprovecha tumores que carecen de la enzima de reparación de ADN MGMT. Los fármacos conducen a la generación de ADN citotóxico y matan selectivamente las células tumorales sin el riesgo de resistencia, según informan los investigadores. Este nuevo enfoque puede conducir a nuevos tratamientos para el glioma y puede constituir un nuevo paradigma para diseñar terapias que exploten defectos específicos de reparación del ADN para combatir tumores resistentes a los fármacos. El glioblastoma (GBM), de crecimiento rápido y altamente agresivo, es la forma más común de tumor cerebral maligno. También es uno de los cánceres más letales: solo 1 de cada 20 pacientes sobrevive durante 5 años después del diagnóstico. Aunque este cáncer se trata con una combinación de radioterapia y el medicamento de quimioterapia temozolomida (TMZ), en muchos pacientes desarrolla resistencia a los medicamentos. Ante esta situación, existe una gran necesidad de nuevos tratamientos para el GBM. Muchos tumores de GBM y glioma carecen de la proteína de reparación del ADN MGMT, atributo implicado en su capacidad para ganar resistencia a los medicamentos. En esta ocasión, Kingson Lin y sus colegas presentan un nuevo enfoque terapéutico que aprovecha esta falta de MGMT para matar selectivamente las células tumorales de GBM. Utilizando un enfoque de diseño basado en mecanismos, Lin et al. desarrollaron análogos de TMZ que crean una lesión primaria dinámica de ADN que es reparable en células sanas con mecanismos intactos de reparación de ADN mediada por MGMT. Sin embargo, las células cancerosas que carecen de expresión de MGMT no pueden reparar el daño. En estas células, las lesiones primarias evolucionan lentamente, creando cada vez más lesiones secundarias tóxicas de ADN que resultan en la destrucción selectiva de células tumorales deficientes en MGMT. Los autores encontraron que la destrucción selectiva de células tumorales inducida por fármacos tenía un perfil de toxicidad aceptable in vitro e in vivo utilizando un modelo de ratón de GBM humano resistente a TMZ. En un artículo de Perspective relacionado, Roger Reddel y Adel Aref abordan más a fondo la conclusiones de este estudio.