image: (links) Die absolute Veränderung der FVC ± 95 % KI. (Mitte) Die absolute Veränderung der FVC ± 95 % KI ANCOVA-Modell mit mehrfacher Imputation unter der Annahme, dass fehlende Werte zufällig fehlen (MAR). (rechts) Veränderungen der FVC ± 95 % KI nach 12 Wochen Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert, ausgenommen n = 1 Patient aus der Placebogruppe und n = 1 Patient aus der Rentosertib 30 mg QD-Gruppe, die eine Differenz von >600 mL zwischen Screening- und Ausgangs-FVC-Messungen aufwiesen, was die Ausgangs-FVC-Werte bei diesen Patienten unsicher macht. view more
Credit: Nature Medicine
- Die Ergebnisse der Phase-IIa-Studie zu Rentosertib wurden gleichzeitig in Nature Medicine (IF = 58,7) veröffentlicht und auf der Jahrestagung der American Thoracic Society (ATS) 2025 vorgestellt.
- Ermutigende klinische Daten zeigten, dass Patienten, die 60 mg Rentosertib einmal täglich (QD) erhielten, die größte durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktion aufwiesen, gemessen an der forcierten Vitalkapazität (FVC), mit einer durchschnittlichen Veränderung von +98,4 mL im Vergleich zu einem durchschnittlichen Rückgang von -20,3 mL in der Placebogruppe.
- Explorative Biomarker-Analysen bestätigten weiterhin den biologischen Mechanismus von TNIK, dem neuartigen Ziel, das durch einen generativen KI-Ansatz identifiziert wurde, und unterstützen das potenzielle anti-fibrotische und anti-entzündliche Potenzial von Rentosertib.
Künstliche Intelligenz (KI) verändert die pharmazeutische Industrie rasant, gestaltet die Landschaft von der Zielidentifikation bis zur personalisierten Medizin neu und eröffnet beispiellose Möglichkeiten, die Arzneimittelentdeckung und -bereitstellung zu beschleunigen. Trotz zunehmender Akzeptanz haben nur wenige KI-entdeckte oder KI-entwickelte Wirkstoffkandidaten den Weg in klinische Studien gefunden, und noch weniger konnten einen klinischen Wirksamkeitsnachweis erbringen.
Am 3. Juni 2025 wurde in Nature Medicine der branchenweit erste klinische Wirksamkeitsnachweis für KI-gesteuerte Arzneimittelentdeckung veröffentlicht. Insilico Medicine und Kollaboratoren berichteten über vielversprechende Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse aus einer Phase-IIa-Studie zu Rentosertib (auch bekannt als ISM001-055), einem TNIK-Inhibitor, der mit der generativen KI-Plattform Pharma.AI von Insilico entwickelt wurde, für idiopathische Lungenfibrose (IPF). Darüber hinaus bestätigte die explorative Analyse von Biomarkern in diesem Artikel den biologischen Mechanismus der TNIK-Inhibition, das neuartige Ziel, das durch einen generativen KI-Ansatz identifiziert wurde, und unterstützt das potenzielle anti-fibrotische und anti-entzündliche Potenzial von Rentosertib.
„Diese Ergebnisse deuten nicht nur darauf hin, dass Rentosertib ein handhabbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufweist, sondern rechtfertigen auch weitere Untersuchungen in größeren klinischen Studien über einen längeren Zeitraum. Sie zeigen das transformative Potenzial von KI in der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung und ebnen den Weg für schnellere und innovativere therapeutische Fortschritte“, sagte Alex Zhavoronkov, PhD, Gründer und CEO von Insilico Medicine.
„Wir sind begeistert, dass unsere Forschungsergebnisse in Nature Medicine veröffentlicht wurden. Rentosertib stellt eine wirklich innovative Therapie dar, bei der sowohl die Zielidentifikation als auch das molekulare Design durch KI unterstützt wurden – ein Ansatz, der in der pharmazeutischen Industrie bahnbrechend ist. IPF bleibt eine äußerst herausfordernde Erkrankung mit erheblichen ungedeckten klinischen Bedürfnissen. Diese Studie zeigt, dass Rentosertib das Potenzial hat, bedeutende klinische Vorteile für IPF-Patienten zu bieten, was wirklich aufregend ist. Allerdings war die Stichprobengröße in jeder Patientengruppe relativ begrenzt, und diese Ergebnisse müssen in Studien mit größeren Kohorten validiert werden“, sagte Dr. Zuojun Xu, Professor am Peking Union Medical College und leitender Prüfarzt der Phase-IIa-Studie zu Rentosertib bei IPF-Patienten.
Die in diesem Artikel berichtete Phase-IIa-Studie GENESIS-IPF (Generative AI Enabled Novel Experimental Study of ISM001-055 in Subjects with Idiopathic Pulmonary Fibrosis) ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie, an der 71 IPF-Patienten an 22 Standorten in China teilnahmen. Die Teilnehmer wurden randomisiert entweder Placebo, 30 mg Rentosertib einmal täglich (QD), 30 mg zweimal täglich (BID) oder 60 mg QD über 12 Wochen zugeteilt.
Die Ergebnisse zeigten, dass Rentosertib ein handhabbares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufwies, mit ähnlichen Raten an behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) in allen Behandlungsgruppen, womit der primäre Endpunkt erreicht wurde. Die meisten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren von leichter bis mäßiger Schwere, und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) waren selten. Bemerkenswert ist, dass alle unerwünschten Ereignisse nach Absetzen der Behandlung verschwanden.
Vielversprechende Ergebnisse wurden auch für den sekundären Wirksamkeitsendpunkt beobachtet, mit einer dosisabhängigen Verbesserung der forcierten Vitalkapazität (FVC), der Goldstandard-Messgröße zur Beurteilung der Lungenfunktion bei IPF-Patienten. Patienten, die 60 mg QD Rentosertib erhielten, zeigten die größte durchschnittliche Verbesserung der Lungenfunktion, mit einem durchschnittlichen FVC-Anstieg von +98,4 mL, verglichen mit einem durchschnittlichen Rückgang von -20,3 mL in der Placebogruppe.
Darüber hinaus wurden im Rahmen einer explorativen Studie während der gesamten Studie Serumproben von Patienten entnommen und auf Proteinprofile analysiert, um sowohl den Wirkmechanismus als auch potenzielle prognostische oder prädiktive Biomarker für die Reaktion auf die Rentosertib-Behandlung zu untersuchen.
Die Ergebnisse zeigten dosis- und zeitabhängige Veränderungen der Serumproteinspiegel und der FVC nach 12 Wochen Behandlung, was die anti-fibrotischen und anti-entzündlichen Wirkungen von Rentosertib weiter unterstützt. In der Hochdosisgruppe waren profibrotische Proteine wie COL1A1, MMP10 und FAP signifikant reduziert, während der anti-entzündliche Marker IL-10 erhöht war. Bemerkenswert ist, dass diese Proteinveränderungen mit Verbesserungen der FVC korrelierten. Insgesamt stimmen diese Ergebnisse mit präklinischen Beobachtungen überein und liefern wertvolle Hinweise für die Dosisauswahl und Biomarker-Identifikation in zukünftigen klinischen Validierungen.
Die Daten dieser Studie wurden in mündlichen Präsentationen und einer Posterpräsentation auf der Internationalen Konferenz der American Thoracic Society (ATS) 2025 vorgestellt. Angesichts dieser ermutigenden Studienergebnisse hat Insilico Gespräche mit den Aufsichtsbehörden aufgenommen, um die prospektive Bewertung von Rentosertib in größeren Patientenkohorten zu erleichtern.
Durch die Integration fortschrittlicher KI- und Automatisierungstechnologien hat Insilico Medicine erhebliche Effizienzsteigerungen in praktischen Anwendungen demonstriert und einen Maßstab für KI-gesteuerte Arzneimittelforschung und -entwicklung gesetzt. Im Vergleich zu den typischen 2,5–4 Jahren, die in der traditionellen Arzneimittelentdeckung benötigt werden, benötigten Insilicos 22 nominierte Wirkstoffkandidaten von 2021 bis 2024 im Durchschnitt nur 12–18 Monate, um von der Projektinitiierung zur Nominierung präklinischer Kandidaten (PCCs) zu gelangen, wobei jedes Projekt nur die Synthese und Prüfung von etwa 60–200 Molekülen erforderte. Die Erfolgsquote vom PCC- zum IND-fähigen Stadium erreichte 100 %.
Über Rentosertib (auch bekannt als ISM001-055)
Rentosertib ist ein potenziell erstklassiger niedermolekularer Wirkstoff, der auf TNIK abzielt und unter Verwendung generativer KI entwickelt wurde. Bei IPF treibt die Aktivierung von TNIK die pathologische Fibrose in der Lunge voran und trägt zum fortschreitenden Rückgang der Lungenfunktion bei. Durch die Hemmung von TNIK zielt Rentosertib darauf ab, fibrotische Prozesse zu stoppen oder umzukehren und bietet eine krankheitsmodifizierende Behandlung für Patienten mit IPF. Die Geschichte der Entdeckung, des Designs und der Entwicklung, einschließlich der Zielentdeckung, generativer Chemie, mehrerer in-vitro- und in-vivo-Experimente sowie der Ergebnisse der Phase-I-Klinikstudien an menschlichen Freiwilligen, wurde in einem Artikel in Nature Biotechnology im März 2024 veröffentlicht.
Über idiopathische Lungenfibrose (IPF)
Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische, narbenbildende Lungenerkrankung, die durch einen fortschreitenden und irreversiblen Rückgang der Lungenfunktion gekennzeichnet ist. Sie betrifft weltweit etwa 5 Millionen Menschen und hat eine schlechte Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von 3 bis 4 Jahren. Die derzeit zugelassenen Behandlungen, einschließlich anti-fibrotischer Medikamente, können den Krankheitsverlauf verlangsamen, ihn aber nicht stoppen oder umkehren, was einen erheblichen ungedeckten Bedarf an effektiveren, krankheitsmodifizierenden Therapien hinterlässt.
Über Insilico Medicine
Insilico Medicine, ein globales Biotechnologieunternehmen im klinischen Stadium, das auf generative KI setzt, verbindet Biologie, Chemie, Medizin und wissenschaftliche Forschung durch den Einsatz von KI-Systemen der nächsten Generation. Das Unternehmen hat KI-Plattformen entwickelt, die tiefe generative Modelle, Verstärkungslernen, Transformer und andere moderne maschinelle Lerntechniken für die Entdeckung neuartiger Ziele und die Generierung neuartiger molekularer Strukturen mit gewünschten Eigenschaften nutzen. Insilico Medicine entwickelt bahnbrechende Lösungen zur Entdeckung und Entwicklung innovativer Medikamente für Krebs, Fibrose, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und altersbedingte Erkrankungen. www.insilico.com
Journal
Nature Medicine
Article Title
A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial
Article Publication Date
3-Jun-2025