La déubiquitinase OTULIN régule l'expression de tau et le métabolisme de l'ARN dans les neurones

ALBUQUERQUE, Nouveau-Mexique et MEMPHIS, Tennessee, États-Unis – 25 novembre 2025 – Une équipe de recherche internationale dirigée par les professeurs Kiran Bhaskar de l'Université du Nouveau-Mexique et Francesca-Fang Liao de l'Université des Sciences de la Santé du Tennessee a identifié une fonction entièrement nouvelle de la protéine OTULIN dans les neurones, avec des implications profondes pour la compréhension et le traitement potentiel de la maladie d'Alzheimer et des démences apparentées.

L'étude évaluée par les pairs, qui paraît dans Genomic Psychiatry, a commencé avec une hypothèse apparemment simple : inhiber l'activité déubiquitinase d'OTULIN pourrait réduire l'accumulation pathologique de la protéine tau en stabilisant les chaînes d'ubiquitine liées à la méthionine1 (M1) sur les agrégats de tau. Cependant, les résultats expérimentaux ont révélé quelque chose de beaucoup plus fondamental sur la façon dont OTULIN contrôle l'expression génique et le métabolisme de l'ARN dans les neurones.

Les chercheurs ont commencé par examiner des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSNs) d'un individu atteint de la maladie d'Alzheimer sporadique à début tardif. Leur analyse de séquençage d'ARN quantitatif a révélé des altérations significatives de l'expression génique, notamment une régulation à la baisse de l'ARN long non codant d'OTULIN (OTULIN lncRNA) associée à des niveaux élevés de protéine OTULIN et de tau hyperphosphorylée à plusieurs épitopes pathologiques.

Lorsque l'équipe a inhibé pharmacologiquement l'activité déubiquitinase d'OTULIN avec le composé UC495, elle a observé une réduction modérée du tau phosphorylé dans les iPSNs sporadiques de MA et dans les cellules SH-SY5Y. Cependant, la suppression complète du gène OTULIN par technologie CRISPR-Cas9 a produit un résultat inattendu : la disparition complète de tau aux niveaux ARNm et protéine.

« Nous anticipions que l'inhibition d'OTULIN améliorerait l'élimination de tau par des systèmes de protéostase améliorés », a expliqué le Dr Karthikeyan Tangavelou, premier auteur de l'étude. « Au lieu de cela, nous avons découvert qu'OTULIN joue un rôle totalement inattendu dans la régulation de la transcription génique et de la stabilité de l'ARN. »

L'analyse de séquençage d'ARN des cellules déficientes en OTULIN a révélé une dérégulation massive du transcriptome : 13 341 gènes régulés à la baisse et 43 003 transcrits régulés à la baisse par rapport aux cellules de type sauvage. Ce changement généralisé de l'expression génique suggère qu'OTULIN fonctionne comme un régulateur maître du métabolisme de l'ARN plutôt que simplement comme une déubiquitinase ciblant des protéines spécifiques.

L'étude a identifié que la déficience en OTULIN régule à la hausse plusieurs régulateurs de la stabilité de l'ARN, notamment des composants du complexe CCR4-NOT (responsable de la désadénylation de l'ARNm) et des protéines de liaison à l'ARN YTHDF qui régulent le métabolisme de l'ARN. Simultanément, la perte d'OTULIN a régulé à la hausse les répresseurs transcriptionnels comme YY1 et SP3, suggérant une approche coordonnée pour supprimer la transcription génique et accélérer le catabolisme de l'ARN.

Notamment, les cellules déficientes en OTULIN ont montré une augmentation des protéines polyubiquitinées qui sont activement dégradées par le protéasome 20S, mais pas par le protéasome 26S. Cependant, aucun des inhibiteurs de protéostase testés (y compris les inhibiteurs du protéasome, de l'autophagie ou de la calpaïne) n'a pu restaurer les niveaux de tau, confirmant que la perte de tau se produit au niveau de l'ARNm plutôt que par une dégradation protéique améliorée.

« Cette découverte change fondamentalement notre compréhension de la fonction d'OTULIN », a noté le professeur Bhaskar. « Bien que son rôle canonique dans la dérégulation des chaînes d'ubiquitine M1 soit bien établi, nous avons maintenant découvert une fonction non canonique dans la régulation du métabolisme de l'ARN et de l'expression génique qui peut avoir d'importantes implications pathogènes pour l'agrégation de tau dans les neurones. »

L'étude a également révélé que la déficience en OTULIN régule à la baisse les gènes associés à l'inflammation, l'autophagie et le complexe d'assemblage d'ubiquitine linéaire (LUBAC) lui-même, prévenant potentiellement le développement d'une auto-inflammation qui pourrait autrement se produire en l'absence d'activité déubiquitinase d'OTULIN. Ce mécanisme compensatoire suggère que les neurones ont pu développer des stratégies de survie pour faire face à la perte d'OTULIN en supprimant globalement l'expression génique inflammatoire.

Les chercheurs ont également identifié une régulation à la baisse des facteurs d'activation de la ligase d'ubiquitine de la famille du gène de l'antigène du mélanome (MAGE-A2/A2B/H1) dans les iPSNs de MA sporadique, ce qui peut contribuer à l'augmentation des niveaux de protéine OTULIN et à la pathologie tau subséquente. Cependant, la connexion précise entre les membres de la famille MAGE et l'élimination altérée de tau dans la MA nécessite des investigations supplémentaires.

Cette étude évaluée par les pairs représente le premier rapport d'un rôle régulateur du métabolisme de l'ARN pour OTULIN dans les neurones et suggère qu'OTULIN pourrait servir de cible thérapeutique novatrice pour la maladie d'Alzheimer et les démences apparentées. Cependant, étant donné la fonction pléiotrope d'OTULIN dans le système nerveux central, la prudence est nécessaire dans le développement de stratégies thérapeutiques.

La recherche a été soutenue par un financement des National Institutes of Health et réalisée en collaboration entre des institutions au Nouveau-Mexique et au Tennessee.

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