Die Deubiquitinase OTULIN reguliert Tau-Expression und RNA-Metabolismus in Neuronen

ALBUQUERQUE, New Mexico und MEMPHIS, Tennessee, USA – 25. November 2025 – Ein internationales Forschungsteam unter Leitung der Professoren Kiran Bhaskar von der University of New Mexico und Francesca-Fang Liao von der University of Tennessee Health Science Center hat eine völlig neue Funktion des Proteins OTULIN in Neuronen identifiziert, mit tiefgreifenden Implikationen für das Verständnis und die potenzielle Behandlung von Alzheimer und verwandten Demenzen.

Die begutachtete Studie, die in Genomic Psychiatry erscheint, begann mit einer scheinbar einfachen Hypothese: Die Hemmung der Deubiquitinase-Aktivität von OTULIN könnte die pathologische Akkumulation von Tau-Protein reduzieren, indem Methionin1-verknüpfte (M1) Ubiquitinketten auf Tau-Aggregaten stabilisiert werden. Die experimentellen Befunde enthüllten jedoch etwas viel Grundlegenderes darüber, wie OTULIN die Genexpression und den RNA-Metabolismus in Neuronen kontrolliert.

Die Forscher begannen mit der Untersuchung von aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Neuronen (iPSNs) einer Person mit spät einsetzender sporadischer Alzheimer-Krankheit. Ihre quantitative RNA-Sequenzierungsanalyse offenbarte signifikante Veränderungen der Genexpression, einschließlich einer Herunterregulation der langen nichtkodierenden RNA von OTULIN (OTULIN lncRNA) zusammen mit erhöhten OTULIN-Proteinspiegeln und hyperphosphoryliertem Tau an mehreren pathologischen Epitopen.

Als das Team die Deubiquitinase-Aktivität von OTULIN pharmakologisch mit der Verbindung UC495 hemmte, beobachteten sie eine moderate Reduktion des phosphorylierten Tau sowohl in sporadischen AD-iPSNs als auch in SH-SY5Y-Zellen. Die vollständige Deletion des OTULIN-Gens mittels CRISPR-Cas9-Technologie führte jedoch zu einem unerwarteten Ergebnis: dem vollständigen Verschwinden von Tau sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene.

„Wir erwarteten, dass die Hemmung von OTULIN die Tau-Beseitigung durch verbesserte Proteostase-Systeme fördern würde", erklärte Dr. Karthikeyan Tangavelou, Erstautor der Studie. „Stattdessen entdeckten wir, dass OTULIN eine völlig unerwartete Rolle bei der Regulation der Gentranskription und RNA-Stabilität spielt."

Die RNA-Sequenzierungsanalyse von OTULIN-defizienten Zellen enthüllte eine massive Dysregulation des Transkriptoms: 13.341 herunterregulierte Gene und 43.003 herunterregulierte Transkripte im Vergleich zu Wildtyp-Zellen. Diese weitreichende Verschiebung der Genexpression deutet darauf hin, dass OTULIN als Hauptregulator des RNA-Metabolismus fungiert, anstatt lediglich eine Deubiquitinase zu sein, die auf spezifische Proteine abzielt.

Die Studie identifizierte, dass OTULIN-Defizienz mehrere Regulatoren der RNA-Stabilität hochreguliert, einschließlich Komponenten des CCR4-NOT-Komplexes (verantwortlich für mRNA-Deadenylierung) und YTHDF-RNA-bindender Proteine, die den RNA-Metabolismus regulieren. Gleichzeitig regulierte der Verlust von OTULIN transkriptionelle Repressoren wie YY1 und SP3 hoch, was auf einen koordinierten Ansatz sowohl zur Unterdrückung der Gentranskription als auch zur Beschleunigung des RNA-Katabolismus hinweist.

Bemerkenswerterweise zeigten OTULIN-defiziente Zellen eine Zunahme polyubiquitinierter Proteine, die aktiv durch das 20S-Proteasom, jedoch nicht durch das 26S-Proteasom, abgebaut werden. Allerdings konnte keiner der getesteten Proteostase-Inhibitoren (einschließlich Proteasom-, Autophagie- oder Calpain-Inhibitoren) die Tau-Spiegel wiederherstellen, was bestätigt, dass der Tau-Verlust auf mRNA-Ebene auftritt und nicht durch verbesserten Proteinabbau.

„Diese Entdeckung verändert grundlegend unser Verständnis der OTULIN-Funktion", bemerkte Professor Bhaskar. „Während seine kanonische Rolle bei der Deregulation von M1-Ubiquitinketten gut etabliert ist, haben wir nun eine nichtkanonische Funktion bei der Regulation des RNA-Metabolismus und der Genexpression entdeckt, die wichtige pathogene Implikationen für die Tau-Aggregation in Neuronen haben könnte."

Die Studie zeigte auch, dass OTULIN-Defizienz Gene herunterreguliert, die mit Entzündung, Autophagie und dem linearen Ubiquitin-Assemblierungskomplex (LUBAC) selbst assoziiert sind, wodurch möglicherweise die Entwicklung einer Autoinflammation verhindert wird, die sonst bei Fehlen der OTULIN-Deubiquitinase-Aktivität auftreten könnte. Dieser Kompensationsmechanismus deutet darauf hin, dass Neuronen Überlebensstrategien entwickelt haben könnten, um mit dem Verlust von OTULIN umzugehen, indem sie die entzündliche Genexpression global unterdrücken.

Die Forscher identifizierten auch eine Herunterregulation der Ubiquitin-Ligase-aktivierenden Faktoren der Melanom-Antigen-Gen (MAGE)-Familie (MAGE-A2/A2B/H1) in sporadischen AD-iPSNs, was zu erhöhten OTULIN-Proteinspiegeln und nachfolgender Tau-Pathologie beitragen könnte. Die genaue Verbindung zwischen MAGE-Familienmitgliedern und beeinträchtigter Tau-Beseitigung bei AD erfordert jedoch weitere Untersuchungen.

Diese begutachtete Studie stellt den ersten Bericht einer RNA-Metabolismus-regulierenden Rolle für OTULIN in Neuronen dar und legt nahe, dass OTULIN als neuartiges therapeutisches Ziel für Alzheimer und verwandte Demenzen dienen könnte. Angesichts der pleiotropen Funktion von OTULIN im zentralen Nervensystem ist jedoch Vorsicht bei der Entwicklung therapeutischer Strategien geboten.

Die Forschung wurde durch Förderung der National Institutes of Health unterstützt und in Zusammenarbeit zwischen Institutionen in New Mexico und Tennessee durchgeführt.

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