脱ユビキチン化酵素OTULINが神経細胞におけるタウ蛋白発現とRNA代謝を制御

米国ニューメキシコ州アルバカーキおよびテネシー州メンフィス – 2025年11月25日 – ニューメキシコ大学のKiran Bhaskar教授とテネシー大学健康科学センターのFrancesca-Fang Liao教授率いる国際研究チームは、神経細胞におけるOTULIN蛋白質の全く新しい機能を特定し、アルツハイマー病および関連認知症の理解と潜在的治療に深い意義を持つ知見を得た。

Genomic Psychiatry誌に掲載されたこの査読済み研究は、一見単純な仮説から始まった。すなわち、OTULINの脱ユビキチン化酵素活性を阻害することで、タウ凝集体上のメチオニン1連結(M1)ユビキチン鎖を安定化させ、病的なタウ蛋白質の蓄積を減少させられるというものであった。しかし実験結果は、OTULINが神経細胞における遺伝子発現とRNA代謝をどのように制御しているかについて、はるかに根本的な事実を明らかにした。

研究者らはまず、遅発性孤発性アルツハイマー病患者由来のヒト人工多能性幹細胞から分化させた神経細胞(iPSNs)を調べた。定量的RNAシーケンシング解析により、遺伝子発現の有意な変化が明らかになった。具体的には、OTULIN長鎖非コードRNA(OTULIN lncRNA)の発現低下とともに、OTULIN蛋白質レベルの上昇および複数の病理学的エピトープにおける過剰リン酸化タウの増加が認められた。

研究チームが化合物UC495を用いてOTULINの脱ユビキチン化酵素活性を薬理学的に阻害したところ、孤発性ADのiPSNsおよびSH-SY5Y細胞の両方でリン酸化タウの適度な減少が観察された。しかし、CRISPR-Cas9技術を用いたOTULIN遺伝子の完全欠失は予想外の結果をもたらした。すなわち、mRNAと蛋白質の両レベルでタウが完全に消失したのである。

本研究の筆頭著者であるKarthikeyan Tangavelou博士は次のように説明した。「我々は、OTULINを阻害することで蛋白質恒常性システムの改善を通じてタウの除去が促進されると予想していました。しかし実際には、OTULINが遺伝子転写制御とRNA安定性において全く予想外の役割を果たしていることを発見しました。」

OTULIN欠損細胞のRNAシーケンシング解析により、トランスクリプトームの大規模な制御異常が明らかになった。野生型細胞と比較して、13,341の遺伝子が発現低下し、43,003の転写産物が減少していた。この広範な遺伝子発現の変化は、OTULINが特定の蛋白質を標的とする脱ユビキチン化酵素というだけでなく、RNA代謝の主要制御因子として機能していることを示唆している。

本研究では、OTULIN欠損が複数のRNA安定性制御因子の発現を上昇させることを明らかにした。これには、mRNAの脱アデニル化を担うCCR4-NOT複合体の構成要素や、RNA代謝を制御するYTHDF RNA結合蛋白質が含まれる。同時に、OTULINの喪失はYY1やSP3などの転写抑制因子の発現を上昇させ、遺伝子転写の抑制とRNA分解促進の両面から協調的なアプローチを示唆した。

注目すべきことに、OTULIN欠損細胞では、26Sプロテアソームではなく20Sプロテアソームによって活発に分解されているポリユビキチン化蛋白質の増加が認められた。しかし、試験したいずれの蛋白質恒常性阻害剤(プロテアソーム、オートファジー、カルパイン阻害剤を含む)もタウレベルを回復させることはできず、タウの消失が蛋白質分解の促進によるものではなく、mRNAレベルで生じていることが確認された。

Bhaskar教授は次のように述べた。「この発見は、OTULINの機能に関する我々の理解を根本的に変えるものです。M1ユビキチン鎖の制御異常における古典的な役割は十分に確立されていますが、今回我々は、RNA代謝と遺伝子発現の制御における非古典的な機能を発見しました。これは神経細胞におけるタウ凝集に対して重要な病原的意義を持つ可能性があります。」

本研究はまた、OTULIN欠損が炎症、オートファジー、および直鎖状ユビキチン会合複合体(LUBAC)自体に関連する遺伝子の発現を低下させることを明らかにした。これにより、OTULIN脱ユビキチン化酵素活性の欠如時に生じうる自己炎症の発生が潜在的に防止されている。この代償メカニズムは、神経細胞がOTULIN喪失に対処するため、炎症性遺伝子発現を全体的に抑制する生存戦略を発達させた可能性を示唆している。

研究者らはまた、孤発性AD iPSNsにおいてメラノーマ抗原遺伝子(MAGE)ファミリーメンバー(MAGE-A2/A2B/H1)というユビキチンリガーゼ活性化因子の発現低下を認めた。これがOTULIN蛋白質レベルの上昇とその後のタウ病理に寄与している可能性がある。しかし、MAGEファミリーメンバーとADにおけるタウ除去障害との正確な関連については、さらなる調査が必要である。

この査読済み研究は、神経細胞におけるOTULINのRNA代謝制御役割に関する最初の報告であり、OTULINがアルツハイマー病および関連認知症の新規治療標的となりうることを示唆している。しかし、中枢神経系におけるOTULINの多面的機能を考慮すると、治療戦略の開発には慎重さが求められる。

本研究は米国国立衛生研究所の資金援助を受け、ニューメキシコ州とテネシー州の研究機関の協力により実施された。

Genomic Psychiatryについて

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