Cambridge, MA, 28. Mai — Insilico Medicine („Insilico") gab heute in Zusammenarbeit mit dem Forschungspartner bei Huadong Medicine Company die Entdeckung neuartiger niedermolekularer Inhibitoren bekannt, die gezielt die Protein-Protein-Interaktion zwischen WD Repeat-Containing Protein 5 (WDR5) und MYC hemmen. Dabei wurde Insilicos wegweisende generative künstliche Intelligenz (KI) und das physikbasierte molekulare Modellierungsmodul eingesetzt. Die Forschung wurde in Chemical Biology & Drug Design veröffentlicht.
Das MYC-Protein ist ein etablierter Treiber in bis zu 70% aller menschlichen Krebsarten, galt jedoch lange als „nicht therapierbar" aufgrund des Fehlens geeigneter Bindungstaschen für hochaffine niedermolekulare Inhibitoren. Jüngste Forschungen haben jedoch gezeigt, dass die Interaktion zwischen MYC und dem WD-Repeat-enthaltenden Protein 5 (WDR5) für die onkogene Aktivität von MYC essentiell ist und somit ein vielversprechendes neues therapeutisches Ziel für die Medikamentenentwicklung darstellt.
Das Forschungsteam nutzte zunächst die generative KI-gestützte Chemistry42-Plattform zur Generierung niedermolekularer Inhibitoren, die auf WDR5 abzielen. Durch Anwendung ligandenbasierter Molekülgenerierungstechniken und Integration von Ankerpunkten zur Erhaltung wichtiger Pharmakophore entdeckte das Team Verbindung 8 (IC50 = 16,35 μM) und Verbindung 9 (IC50 = 1,91 μM). Beide Verbindungen zeigten eine signifikant verbesserte inhibitorische Aktivität im Vergleich zur Referenzverbindung (IC50 = 20,86 μM).
Sie verfeinerten diese Hit-Verbindungen weiter, um mit Unterstützung von Chemistry42s physikbasiertem Tool AlChemistry Lead-Verbindungen mit submikromolarer Bindungsaffinität zu schaffen. Bemerkenswert ist, dass eine Lead-Verbindung unter ihnen, genannt 9c-1, eine 35-fache Aktivitätssteigerung im Vergleich zu Verbindung 3 demonstrierte und submikromolare Bindungsaffinität erreichte. Dieses Molekül markiert einen bedeutenden Fortschritt und dient als vielversprechender Kandidat für die Entwicklung effektiver WDR5-MYC-Protein-Protein-Interaktions-(PPI)-Inhibitoren für therapeutische Anwendungen.
„Die Forschung demonstriert erneut, wie unsere KI-gestützten Plattformen schnell neue Möglichkeiten in der Medikamentenentdeckung erschließen können, insbesondere für Ziele, die zuvor als nicht therapierbar galten", sagte Xiao Ding, PhD, Leiter für Chemie & DMPK und Senior Vice President für Medizinische Chemie bei Insilico Medicine. „Dieses positive Forschungsergebnis hebt nicht nur die Kraft des generativen Chemiemodul in Kombination mit dem physikbasierten Modellierungsmodul hervor, sondern auch sein reales Potenzial, modernste Wissenschaft in vielversprechende therapeutische Kandidaten für Patienten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf zu übersetzen."
Insilico beschrieb erstmals 2016 das Konzept der Verwendung generativer KI für das Design neuartiger Moleküle in einer peer-reviewten Fachzeitschrift und entwickelte dann weiterhin die kommerziell verfügbare Pharma.AI-Plattform. Durch Integration modernster KI- und Automatisierungstechnologien hat Insilico Medicine signifikante Effizienzsteigerungen im frühen Medikamentenentdeckungs- und -entwicklungsprozess im Vergleich zu traditionellen Medikamentenentdeckungsmethoden erreicht, die typischerweise 2,5–4 Jahre dauern. Wie in den kürzlich angekündigten wichtigen Zeitplan-Meilensteinen für seine 22 internen Medikamentenkandidatenprogramme von 2021 bis 2024 bekannt gegeben, hat Insilico bemerkenswerte Leistungen demonstriert, mit einer durchschnittlichen Zeitspanne bis DC von nur 12–18 Monaten und 60–200 synthetisierten und getesteten Molekülen pro Programm.
Über Insilico Medicine
Insilico Medicine, ein globales biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase, das von generativer KI angetrieben wird, verbindet Biologie, Chemie, Medizin und wissenschaftliche Forschung mit KI-Systemen der nächsten Generation. Das Unternehmen hat KI-Plattformen entwickelt, die tiefe generative Modelle, Verstärkungslernen, Transformer und andere moderne maschinelle Lerntechniken für die Entdeckung neuartiger Ziele und die Generierung neuartiger molekularer Strukturen mit gewünschten Eigenschaften nutzen. Insilico Medicine entwickelt bahnbrechende Lösungen zur Entdeckung und Entwicklung innovativer Medikamente für Krebs, Fibrose, Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen und altersbedingte Krankheiten. Weitere Informationen finden Sie unter www.insilico.com .
Journal
Chemical Biology & Drug Design