炎症相关遗传标志物揭示影响治疗反应的不同抑郁症亚型

意大利恩纳,2025年10月21日——由恩纳科雷大学Alessandro Serretti教授领导的研究团队识别出一种遗传炎症特征,该特征定义了特定的抑郁症亚型并影响患者对抗抑郁药物的反应,这项新研究今日发表于Genomic Psychiatry。研究结果表明,炎症的遗传易感性可能有助于解释为何某些患者会出现特定的症状模式并对标准治疗产生不同反应,这有望推动心理健康护理向更个性化方向发展。

发现新型遗传结构

研究团队分析了1059名接受至少四周抗抑郁治疗的欧洲重度抑郁障碍患者的C反应蛋白多基因评分。C反应蛋白是炎症的关键标志物。研究人员运用源自英国生物银行超过22.3万个体数据的先进遗传评分方法,发现CRP遗传易感性与多种独特临床特征相关,包括体质指数增高、食欲调节改变以及特定的治疗反应模式。

多基因评分通过snpnet算法采用L1惩罚回归权重计算,纳入了约108万个遗传变异。这种复杂的方法在独立测试样本中对数转换CRP水平的预测能力达到R²=0.1215,显示出稳健的预测能力。该方法在捕获精神疾病炎症过程背后的复杂遗传结构方面取得了重大进展。

Serretti教授及其同事发现,CRP多基因评分较高的患者在治疗后表现出较少的体重和食欲丧失(体重减轻r=-0.07,p=0.02;食欲降低r=-0.06,p=0.044),抑郁症发病年龄较早(平均差异约2年,p=0.046),就业状况较差(r=-0.06,p=0.047)。即使在考虑抑郁症总体严重程度后,这些关联仍然显著,表明炎症遗传易感性塑造了特定的症状群,而非仅仅增加整体疾病负担。

意外的治疗反应模式挑战传统认知

研究揭示了CRP遗传易感性与抗抑郁药疗效之间令人惊讶的U型关系。治疗抵抗患者显示出最高的多基因评分,其次出乎意料地是治疗反应者,而无反应者的评分最低(F=3.52,p=0.03)。即使在控制了既定临床预测因素(包括年龄、发作频率、自杀意念、焦虑共病、就业状况、功能残疾评分、抗精神病药物增效、疾病持续时间和既往治疗尝试)后,这种非线性模式仍然存在。

采用广义线性模型的统计分析证实了二次关系,二次项达到统计学显著性(β=0.16,p=0.013)。按五分位数分层后,无反应概率在CRP-PGS最低五分位数最高并随后下降,而反应者和难治性抑郁症概率在较高五分位数显示出渐进性增加。Bootstrap 95%置信区间验证了这些意外模式的稳健性。

纳入多变量模型后,CRP多基因评分与治疗结局显示出更强的关联(F=7.69,p<0.001),在常规临床预测因素之外额外解释了1.9%的方差。虽然这一效应量看似适度,但它代表了传统分期方法未能捕获的独立预后信息,可能识别出那些可从替代或增强治疗策略中获益的患者。

抑郁症作为需要新方法的全球健康挑战

重度抑郁障碍在全球影响超过2.8亿人,是全球范围内致残的主要原因之一。尽管经过数十年研究且有众多可用治疗手段,约30%的患者未能通过标准疗法获得充分缓解,多达15%会发展为难治性抑郁症。治疗反应的这种异质性长期以来令临床医生和研究人员感到困惑,提示抑郁症可能包含需要不同治疗方法的多种生物学亚型。

免疫代谢抑郁症的概念源于多条汇聚的证据线,这些证据显示约四分之一的抑郁症患者表现出炎症标志物升高。这些患者常呈现独特的临床特征,包括躯体症状增多、认知功能障碍、代谢紊乱以及差异化的治疗反应。当前研究结果为这一临床观察提供了遗传学验证,证明炎症通路的遗传变异导致了这些表型差异。

从历史观察到分子认知

这些研究发现通过Genomic Psychiatry上的一篇配套社论获得了额外背景,该社论探讨了这些分子发现如何验证可追溯至1897年法国专著《忧郁症》(Roubinovitch和Toulouse著)的临床观察。社论作者Julio Licinio博士和Ma-Li Wong博士指出,19世纪医生所描述的"心身减退"和"痛苦的情感基调"可能反映了现在通过遗传研究正在阐明的相同免疫代谢过程。

社论强调了Roubinovitch和Toulouse如何记录了详细的现象学,包括"内感受"(身体感觉)的变化产生了痛苦的情感基调,这些观察与现代研究发现的炎症遗传学与躯体症状之间的联系有着惊人的相似性。他们对22个病例史的细致记录,现首次以英文翻译作为补充材料提供,揭示了提前一个多世纪就预见到当前对抑郁症异质性理解的临床洞见。

这一历史视角强调了细致的现象学观察如何能够捕捉到等待分子发现的生物学真相。抑郁症症状跨越数个世纪的一致性,现在通过炎症遗传结构得到部分解释,表明将传统临床智慧与现代基因组学方法相结合可能产生对精神疾病更深刻的理解。

连接炎症与抑郁症的机制

将CRP遗传学与抑郁症联系起来的生物学通路可能涉及多个相互关联的系统。影响CRP水平的遗传变异富集于肝脏内质网应激通路、IL-6/JAK-STAT信号级联和脂质代谢网络。这些通路同时调节神经递质合成、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能以及对情绪调节至关重要的神经可塑性机制。

近期证据表明,外周炎症可通过多种途径破坏脑功能,包括色氨酸代谢改变、血脑屏障通透性增加、小胶质细胞激活以及奖赏处理回路紊乱。CRP多基因评分与治疗反应之间观察到的非线性关系可能反映了这些通路之间的复杂相互作用,其中适度炎症损害5-羟色胺功能,而极高或极低水平则启动代偿机制或替代神经递质系统。

对精准精神医学和治疗选择的影响

免疫代谢抑郁症亚型的识别对治疗开发和患者分层具有直接意义。既往试验显示,炎症标志物升高的患者可能优先对抗炎增效策略产生反应。英夫利西单抗概念验证研究表明,基线高敏CRP超过5mg/L的患者在抑郁评定量表上比安慰剂组获得约4分的更大改善。其他免疫调节干预(包括米诺环素、塞来昔布和ω-3脂肪酸)也出现了类似发现。

当前研究结果表明,种系遗传检测可能有助于识别即使在临床缓解期间也可能维持炎症升高的个体,从而指导预防性或维持治疗决策。CRP多基因评分高的患者可能受益于抗炎药物的早期增效、针对代谢健康的生活方式干预,或具有免疫调节特性的替代抗抑郁药。

Serretti教授强调,虽然多基因评分仍然是群体水平的概率工具而非确定性的个体检测,但它们可能有助于纳入遗传易感性和当前炎症状态的多层次评估策略。与其他生物标志物(包括循环细胞因子、神经炎症的神经影像学标志物和代谢组学谱)整合,可能充分提高预测准确性以实现临床应用。

研究方法学和多中心验证

该研究使用了来自欧洲难治性抑郁症研究组(GSRD)的数据,这是一个在奥地利、比利时、法国、德国、希腊、以色列、意大利和瑞士收集标准化临床和遗传信息的多中心联盟。参与者接受了全面评估,包括蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表、汉密尔顿抑郁评定量表、Sheehan残疾量表、简明国际神经精神访谈以及详细的治疗史记录。

所有患者均接受至少一种抗抑郁药足量治疗至少四周的自然主义治疗,治疗反应定义为MADRS评分较基线降低50%或更多。难治性分类依据既定标准定义为对两次或更多充分抗抑郁药试验无反应。自然主义设计虽引入治疗异质性,但增强了研究结果的真实世界适用性。

遗传分析采用最先进的插补方法,使用单倍型参考联盟数据和惩罚回归技术,通过主成分分析控制群体分层以最大化预测准确性。质量控制程序剔除了次要等位基因频率低于0.01、插补质量评分低于0.30和基因型概率低于0.90的变异,确保了稳健的遗传关联。

未来研究方向和临床转化

研究团队概述了未来研究的几个优先领域。纵向追踪炎症标志物和临床结局的前瞻性研究可能阐明遗传易感性、当前炎症和治疗轨迹之间的因果关系。基因-环境交互研究检查社会逆境、童年创伤或医学共病如何改变炎症遗传风险的表达,可能识别可干预的可修正因素。

将CRP多基因评分与其他生物标志物整合代表了另一条有前景的途径。将遗传数据与外周生物标志物、神经影像特征和数字表型结合,可能创建接近临床可操作准确性的综合风险算法。机器学习方法可能识别传统统计方法无法发现的复杂模式,有可能揭示免疫代谢抑郁症谱系内的亚型。

炎症指导治疗方案的开发需要仔细考虑疗效和安全性。虽然抗炎增效对选定患者显示出前景,但滥用可能干扰有益的炎症过程,包括神经可塑性和应激适应。精准医学方法必须在靶向病理性炎症的同时平衡保留生理性免疫功能。

局限性和对多样化人群研究的需求

研究团队承认需要考虑的重要局限性。横断面设计妨碍了关于炎症遗传学是否驱动症状发展或通过独立机制影响治疗反应的确定性因果推断。自然主义治疗环境虽增强了普适性,但引入了药物选择、剂量和依从性的异质性,可能掩盖特定的药物遗传学交互作用。

鉴于遗传结构和炎症过程存在已知的人群差异,单一欧洲血统样本代表了一个关键局限。在临床实施之前,在非洲、亚洲和混合人群中的重复验证至关重要。此外,该研究未测量外周炎症标志物,妨碍了遗传易感性与当前炎症状态之间的直接比较。

尽管样本量相对较大,检测基因-治疗交互作用的统计功效仍然有限。跨众多临床变量的多重检验提高了假阳性发现的可能性,尽管与既往研究的一致性支持主要结果的有效性。效应量虽具有统计学意义,但从临床预测角度来看仍然适度,强调了与额外生物标志物整合的必要性。

这项同行评议研究代表了精神遗传学的重大进展,通过严格的实验研究为抑郁症异质性提供了新见解。研究发现挑战了关于理解重度抑郁障碍统一治疗方法的现有范式。通过采用创新的多基因评分方法,研究团队生成的数据不仅推进了基础知识,还提示了临床精神病学的实际应用。这些发现通过同行评议过程的可重复性和验证确保了其可靠性,并将其定位为未来研究的基础。这项工作体现了前沿研究如何能够弥合基础科学与转化应用之间的差距,在未来几年可能影响治疗选择策略。

Genomic Psychiatry上题为"Polygenic liability to C-reactive protein defines immunometabolic depression phenotypes and influences antidepressant therapeutic outcomes"的研究文章于2025年10月21日通过开放获取在Genomic Psychiatry免费提供,网址为:https://doi.org/10.61373/gp025r.0092。

Genomic Psychiatry上由Julio Licinio和Ma-Li Wong撰写的配套社论题为"From melancholia to molecular mechanisms: Bridging centuries of understanding depression",于2025年10月21日通过开放获取在Genomic Psychiatry免费提供,网址为:https://doi.org/10.61373/gp025d.0101。

关于Genomic Psychiatry:Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society(ISSN:2997-2388,在线版和2997-254X,印刷版)代表了遗传学期刊的范式转变,将基因组学和遗传学进展与当代精神医学所有其他领域的进步交织在一起。Genomic Psychiatry发表从基因和分子到神经科学、临床精神病学和公共卫生这一连续体中任何领域的最高质量医学研究文章。

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