image: Observed outcome probabilities by CRP-PGS quintile with 95% bootstrap Cl.
Credit: Alessandro Serretti
ENNA, ITÁLIA, 21 de outubro de 2025 -- Pesquisadores liderados pelo Prof. Alessandro Serretti na Universidade Kore de Enna identificaram uma assinatura inflamatória genética que define subtipos específicos de depressão e influencia como os pacientes respondem aos medicamentos antidepressivos, de acordo com nova pesquisa publicada hoje na Genomic Psychiatry. Os achados sugerem que a predisposição herdada à inflamação pode ajudar a explicar por que certos pacientes experimentam padrões particulares de sintomas e respondem de maneira diferente aos tratamentos padrão, potencialmente avançando os esforços em direção a abordagens mais personalizadas no cuidado da saúde mental.
Arquitetura genética inovadora descoberta
A equipe de pesquisa analisou escores poligênicos para proteína C-reativa, um marcador chave de inflamação, em 1059 pacientes europeus com transtorno depressivo maior que receberam pelo menos quatro semanas de tratamento antidepressivo. Usando métodos avançados de pontuação genética derivados de dados do UK Biobank abrangendo mais de 223.000 indivíduos, os investigadores descobriram que a responsabilidade genética para PCR elevada se correlaciona com características clínicas distintas, incluindo índice de massa corporal aumentado, regulação alterada do apetite e padrões específicos de resposta ao tratamento.
Os escores poligênicos foram computados usando pesos de regressão penalizada L1 através do algoritmo snpnet, incorporando aproximadamente 1,08 milhão de variantes genéticas. Esta abordagem sofisticada alcançou uma capacidade preditiva robusta com um R² de 0,1215 para níveis de PCR transformados logaritmicamente em amostras de teste independentes. A metodologia representa um avanço significativo na captura da arquitetura genética complexa subjacente aos processos inflamatórios em condições psiquiátricas.
O Prof. Serretti e colegas descobriram que pacientes com escores poligênicos de PCR mais altos demonstraram menos perda de peso e apetite após o tratamento (r = -0,07, p = 0,02 para perda de peso; r = -0,06, p = 0,044 para redução de apetite), idade mais precoce de início da depressão (diferença média de aproximadamente 2 anos, p = 0,046) e status de emprego mais baixo (r = -0,06, p = 0,047). Essas associações permaneceram significativas mesmo após considerar a gravidade geral da depressão, sugerindo que a predisposição genética inflamatória molda uma constelação específica de sintomas em vez de simplesmente aumentar a carga geral da doença.
Padrões inesperados de resposta ao tratamento desafiam o entendimento convencional
O estudo revelou uma surpreendente relação em forma de U entre responsabilidade genética de PCR e resultados de antidepressivos. Pacientes resistentes ao tratamento mostraram os escores poligênicos mais altos, seguidos inesperadamente por respondedores ao tratamento, enquanto não respondedores demonstraram os escores mais baixos (F = 3,52, p = 0,03). Este padrão não linear persistiu mesmo após controlar preditores clínicos estabelecidos, incluindo idade, frequência de episódios, ideação suicida, comorbidade de ansiedade, status de emprego, escores de incapacidade funcional, aumento de antipsicóticos, duração da doença e ensaios de tratamento anteriores.
A análise estatística usando modelos lineares generalizados confirmou a relação quadrática, com o termo quadrático alcançando significância estatística (β = 0,16, p = 0,013). Quando estratificado em quintis, a probabilidade de não resposta foi maior no quintil mais baixo de PCR-PGS e declinou posteriormente, enquanto ambas as probabilidades de respondedor e de depressão resistente ao tratamento mostraram aumentos progressivos em quintis mais altos. Intervalos de confiança bootstrap de 95% validaram a robustez desses padrões inesperados.
Quando incorporado em modelos multivariáveis, o escore poligênico de PCR demonstrou associação ainda mais forte com resultados do tratamento (F = 7,69, p < 0,001), explicando 1,9% adicional de variância além dos preditores clínicos convencionais. Embora este tamanho de efeito pareça modesto, ele representa informação prognóstica independente não capturada por abordagens de estadiamento tradicionais, identificando potencialmente pacientes que poderiam se beneficiar de estratégias de tratamento alternativas ou aumentadas.
Depressão como desafio de saúde global requerendo novas abordagens
O transtorno depressivo maior afeta mais de 280 milhões de pessoas em todo o mundo e representa uma das principais causas de incapacidade globalmente. Apesar de décadas de pesquisa e numerosos tratamentos disponíveis, aproximadamente 30% dos pacientes não conseguem remissão adequada com terapias padrão, e até 15% desenvolvem depressão resistente ao tratamento. Esta heterogeneidade na resposta ao tratamento tem frustrado há muito tempo clínicos e pesquisadores, sugerindo que a depressão pode compreender múltiplos subtipos biológicos requerendo diferentes abordagens terapêuticas.
O conceito de depressão imunometabólica emergiu de linhas convergentes de evidência mostrando que aproximadamente um quarto dos pacientes deprimidos exibe marcadores inflamatórios elevados. Esses pacientes frequentemente apresentam características clínicas distintas, incluindo sintomas somáticos aumentados, disfunção cognitiva, distúrbios metabólicos e respostas diferenciais ao tratamento. Os achados atuais fornecem validação genética para esta observação clínica, demonstrando que variação herdada em vias inflamatórias contribui para essas diferenças fenotípicas.
De observações históricas a compreensão molecular
Os achados ganham contexto adicional através de um editorial acompanhante na Genomic Psychiatry que explora como essas descobertas moleculares validam observações clínicas que datam da monografia francesa de 1897 "La Mélancolie" de Roubinovitch e Toulouse. Os autores do editorial, Dr. Julio Licinio e Dra. Ma-Li Wong, observam que o que médicos do século XIX descreveram como "diminuição psicofísica" e "tom afetivo angustiante" pode refletir os mesmos processos imunometabólicos agora sendo elucidados através da pesquisa genética.
O editorial destaca como Roubinovitch e Toulouse documentaram fenomenologia detalhada, incluindo mudanças na "cenestesia" (sensação corporal) que produzia tons afetivos angustiantes, observações que notavelmente paralelizam achados modernos ligando genética inflamatória a sintomas somáticos. Sua documentação meticulosa de 22 histórias de caso, agora disponíveis pela primeira vez em tradução para o inglês como material suplementar, revela insights clínicos que anteciparam a compreensão atual da heterogeneidade da depressão por mais de um século.
Esta perspectiva histórica sublinha como a observação fenomenológica cuidadosa pode capturar verdades biológicas que aguardam descoberta molecular. A consistência dos sintomas depressivos através dos séculos, agora parcialmente explicada através da arquitetura genética inflamatória, sugere que combinar sabedoria clínica tradicional com abordagens genômicas modernas pode produzir compreensão mais profunda das condições psiquiátricas.
Mecanismos ligando inflamação à depressão
As vias biológicas conectando genética de PCR à depressão provavelmente envolvem múltiplos sistemas interconectados. As variantes genéticas influenciando níveis de PCR são enriquecidas em vias de estresse do retículo endoplasmático hepático, cascatas de sinalização IL-6/JAK-STAT e redes de metabolismo lipídico. Essas mesmas vias regulam síntese de neurotransmissores, função do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e mecanismos de plasticidade neural críticos para regulação do humor.
Evidência recente sugere que inflamação periférica pode interromper a função cerebral através de múltiplas rotas, incluindo metabolismo alterado de triptofano, aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, ativação microglial e circuitos de processamento de recompensa interrompidos. A relação não linear observada entre escores poligênicos de PCR e resposta ao tratamento pode refletir interações complexas entre essas vias, onde inflamação moderada prejudica função serotoninérgica enquanto níveis muito altos ou muito baixos engajam mecanismos compensatórios ou sistemas de neurotransmissores alternativos.
Implicações para psiquiatria de precisão e seleção de tratamento
A identificação de um subtipo de depressão imunometabólica tem implicações imediatas para desenvolvimento de tratamento e estratificação de pacientes. Ensaios anteriores mostraram que pacientes com marcadores inflamatórios elevados podem responder preferencialmente a estratégias de aumento anti-inflamatório. O estudo de prova de conceito com infliximabe demonstrou que pacientes com PCR de alta sensibilidade basal acima de 5 mg/L alcançaram aproximadamente 4 pontos de melhoria maior nas escalas de classificação de depressão em comparação ao placebo. Achados semelhantes surgiram para outras intervenções imunomoduladoras, incluindo minociclina, celecoxibe e ácidos graxos ômega-3.
Os achados atuais sugerem que testes genéticos de linhagem germinativa poderiam ajudar a identificar indivíduos propensos a manter inflamação elevada mesmo durante remissão clínica, potencialmente guiando decisões de tratamento profilático ou de manutenção. Pacientes com escores poligênicos de PCR altos poderiam se beneficiar de aumento precoce com agentes anti-inflamatórios, intervenções de estilo de vida direcionadas à saúde metabólica ou antidepressivos alternativos com propriedades imunomoduladoras.
O Prof. Serretti enfatizou que, embora escores poligênicos permaneçam ferramentas probabilísticas em nível populacional em vez de testes individuais determinísticos, eles podem contribuir para estratégias de avaliação em múltiplos níveis incorporando tanto predisposição genética quanto status inflamatório atual. Integração com outros biomarcadores, incluindo citocinas circulantes, marcadores de neuroimagem de neuroinflamação e perfis metabolômicos, poderia melhorar a precisão preditiva suficientemente para implementação clínica.
Metodologia de pesquisa e validação multicêntrica
O estudo utilizou dados do Grupo Europeu para o Estudo da Depressão Resistente (GSRD), um consórcio multicêntrico coletando informação clínica e genética padronizada através da Áustria, Bélgica, França, Alemanha, Grécia, Israel, Itália e Suíça. Participantes passaram por avaliação abrangente incluindo a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg, Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton, Escala de Incapacidade de Sheehan, Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional e documentação detalhada de histórico de tratamento.
Todos os pacientes foram tratados naturalisticamente com pelo menos um antidepressivo em doses adequadas por mínimo de quatro semanas, com resposta ao tratamento definida como redução de 50% ou maior nos escores MADRS da linha de base. Resistência ao tratamento foi classificada de acordo com critérios estabelecidos como falha em responder a dois ou mais ensaios adequados de antidepressivos. O design naturalístico, embora introduzindo heterogeneidade de tratamento, aumenta a aplicabilidade dos achados ao mundo real.
A análise genética empregou métodos de imputação de última geração usando dados do Consórcio de Referência de Haplótipos e técnicas de regressão penalizada para maximizar precisão preditiva enquanto controlava estratificação populacional através de análise de componentes principais. Procedimentos de controle de qualidade removeram variantes com frequência de alelo menor abaixo de 0,01, escores de qualidade de imputação ruins abaixo de 0,30 e probabilidade de genótipo abaixo de 0,90, assegurando associações genéticas robustas.
Direções futuras de pesquisa e tradução clínica
A equipe de pesquisa delineou várias áreas prioritárias para investigação futura. Estudos prospectivos rastreando marcadores inflamatórios e resultados clínicos longitudinalmente poderiam esclarecer relações causais entre responsabilidade genética, inflamação atual e trajetórias de tratamento. Estudos de interação gene-ambiente examinando como adversidade social, trauma infantil ou comorbidades médicas modificam a expressão do risco genético inflamatório poderiam identificar fatores modificáveis para intervenção.
Integração de escores poligênicos de PCR com outros marcadores biológicos representa outra via promissora. Combinar dados genéticos com biomarcadores periféricos, assinaturas de neuroimagem e fenotipagem digital poderia criar algoritmos de risco abrangentes aproximando precisão clinicamente acionável. Abordagens de aprendizado de máquina podem identificar padrões complexos invisíveis a métodos estatísticos tradicionais, potencialmente revelando subtipos dentro do espectro de depressão imunometabólica.
O desenvolvimento de protocolos de tratamento guiados por inflamação requer consideração cuidadosa de eficácia e segurança. Enquanto aumento anti-inflamatório mostra promessa para pacientes selecionados, uso indiscriminado poderia potencialmente interferir com processos inflamatórios benéficos, incluindo neuroplasticidade e adaptação ao estresse. Abordagens de medicina de precisão devem balancear direcionamento de inflamação patológica enquanto preservam função imune fisiológica.
Limitações e necessidade de estudos em populações diversas
A equipe de pesquisa reconheceu limitações importantes requerendo consideração. O design transversal previne inferência causal definitiva sobre se genética inflamatória impulsiona desenvolvimento de sintomas ou influencia resposta ao tratamento através de mecanismos independentes. O cenário de tratamento naturalístico, embora aumentando generalizabilidade, introduz heterogeneidade na seleção de medicamentos, dosagem e aderência que pode obscurecer interações farmacogenéticas específicas.
A amostra exclusivamente de ascendência europeia representa uma limitação crítica dadas diferenças populacionais conhecidas tanto em arquitetura genética quanto processos inflamatórios. Replicação em populações africanas, asiáticas e mistas é essencial antes da implementação clínica. Adicionalmente, o estudo não mediu marcadores inflamatórios periféricos, prevenindo comparação direta entre predisposição genética e status inflamatório atual.
Poder estatístico para detectar interações gene-tratamento permaneceu limitado apesar do tamanho de amostra relativamente grande. Testes múltiplos através de numerosas variáveis clínicas levanta possibilidade de achados falso positivos, embora a consistência com pesquisa prévia apoie validade dos resultados principais. Tamanhos de efeito, embora estatisticamente significantes, permanecem modestos de um ponto de vista de predição clínica, enfatizando necessidade de integração com biomarcadores adicionais.
Esta pesquisa revisada por pares representa um avanço significativo em genética psiquiátrica, oferecendo novas perspectivas sobre heterogeneidade da depressão através de investigação experimental rigorosa. Os achados desafiam paradigmas existentes sobre abordagens de tratamento uniformes para compreender o transtorno depressivo maior. Ao empregar metodologia inovadora de escore poligênico, a equipe de pesquisa gerou dados que não apenas avançam conhecimento fundamental mas também sugerem aplicações práticas em psiquiatria clínica. A reprodutibilidade e validação desses achados através do processo de revisão por pares assegura sua confiabilidade e os posiciona como fundação para investigações futuras. Este trabalho exemplifica como pesquisa de ponta pode preencher a lacuna entre ciência básica e aplicações translacionais, potencialmente impactando estratégias de seleção de tratamento nos próximos anos.
O artigo de pesquisa na Genomic Psychiatry intitulado "Polygenic liability to C-reactive protein defines immunometabolic depression phenotypes and influences antidepressant therapeutic outcomes," está disponível gratuitamente via Acesso Aberto em 21 de outubro de 2025 na Genomic Psychiatry no seguinte link: https://doi.org/10.61373/gp025r.0092.
O editorial acompanhante na Genomic Psychiatry intitulado "From melancholia to molecular mechanisms: Bridging centuries of understanding depression" por Julio Licinio e Ma-Li Wong, está disponível gratuitamente via Acesso Aberto em 21 de outubro de 2025 na Genomic Psychiatry no seguinte link: https://doi.org/10.61373/gp025d.0101.
Sobre a Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, online e 2997-254X, impresso) representa uma mudança de paradigma em revistas de genética ao entrelaçar avanços em genômica e genética com progresso em todas as outras áreas da psiquiatria contemporânea. Genomic Psychiatry publica artigos de pesquisa médica da mais alta qualidade de qualquer área dentro do continuum que vai de genes e moléculas a neurociência, psiquiatria clínica e saúde pública.
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Nosso site completo está em: https://genomicpress.kglmeridian.com/
Journal
Genomic Psychiatry
Method of Research
Data/statistical analysis
Subject of Research
People
Article Title
Polygenic liability to C-reactive protein defines immunometabolic depression phenotypes and influences antidepressant therapeutic outcomes
Article Publication Date
21-Oct-2025
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