Marcadores genéticos de inflamación revelan subtipos distintos de depresión que afectan la respuesta al tratamiento

ENNA, ITALIA, 21 de octubre de 2025 -- Investigadores dirigidos por el Prof. Alessandro Serretti en la Universidad Kore de Enna han identificado una firma inflamatoria genética que define subtipos específicos de depresión e influye en cómo los pacientes responden a los medicamentos antidepresivos, según una nueva investigación publicada hoy en Genomic Psychiatry. Los hallazgos sugieren que la predisposición heredada a la inflamación puede ayudar a explicar por qué ciertos pacientes experimentan patrones de síntomas particulares y responden de manera diferente a los tratamientos estándar, avanzando potencialmente los esfuerzos hacia enfoques más personalizados en el cuidado de la salud mental.

Arquitectura genética novedosa descubierta

El equipo de investigación analizó puntuaciones poligénicas para la proteína C reactiva, un marcador clave de inflamación, en 1059 pacientes europeos con trastorno depresivo mayor que recibieron al menos cuatro semanas de tratamiento antidepresivo. Utilizando métodos avanzados de puntuación genética derivados de datos del UK Biobank que abarcan más de 223,000 individuos, los investigadores descubrieron que la responsabilidad genética para PCR elevada se correlaciona con características clínicas distintivas, incluyendo un índice de masa corporal aumentado, regulación alterada del apetito y patrones específicos de respuesta al tratamiento.

Las puntuaciones poligénicas se calcularon utilizando pesos de regresión penalizada L1 a través del algoritmo snpnet, incorporando aproximadamente 1.08 millones de variantes genéticas. Este enfoque sofisticado logró una capacidad predictiva robusta con un R² de 0.1215 para niveles de PCR transformados logarítmicamente en muestras de prueba independientes. La metodología representa un avance significativo en la captura de la arquitectura genética compleja que subyace a los procesos inflamatorios en condiciones psiquiátricas.

El Prof. Serretti y sus colegas encontraron que los pacientes con puntuaciones poligénicas de PCR más altas demostraron menos pérdida de peso y apetito después del tratamiento (r = -0.07, p = 0.02 para pérdida de peso; r = -0.06, p = 0.044 para reducción del apetito), edad más temprana de inicio de la depresión (diferencia media de aproximadamente 2 años, p = 0.046) y menor estado de empleo (r = -0.06, p = 0.047). Estas asociaciones permanecieron significativas incluso después de tener en cuenta la gravedad general de la depresión, sugiriendo que la predisposición genética inflamatoria moldea una constelación específica de síntomas en lugar de simplemente aumentar la carga general de la enfermedad.

Patrones inesperados de respuesta al tratamiento desafían la comprensión convencional

El estudio reveló una sorprendente relación en forma de U entre la responsabilidad genética de PCR y los resultados de los antidepresivos. Los pacientes resistentes al tratamiento mostraron las puntuaciones poligénicas más altas, seguidos inesperadamente por los respondedores al tratamiento, mientras que los no respondedores demostraron las puntuaciones más bajas (F = 3.52, p = 0.03). Este patrón no lineal persistió incluso después de controlar los predictores clínicos establecidos, incluyendo edad, frecuencia de episodios, ideación suicida, comorbilidad de ansiedad, estado de empleo, puntuaciones de discapacidad funcional, aumento de antipsicóticos, duración de la enfermedad y ensayos de tratamiento previos.

El análisis estadístico utilizando modelos lineales generalizados confirmó la relación cuadrática, con el término cuadrático alcanzando significación estadística (β = 0.16, p = 0.013). Cuando se estratificó en quintiles, la probabilidad de no respuesta fue mayor en el quintil más bajo de PCR-PGS y disminuyó posteriormente, mientras que las probabilidades tanto de respondedor como de depresión resistente al tratamiento mostraron aumentos progresivos en quintiles más altos. Los intervalos de confianza del 95% de bootstrap validaron la robustez de estos patrones inesperados.

Cuando se incorporó en modelos multivariables, la puntuación poligénica de PCR demostró una asociación aún más fuerte con los resultados del tratamiento (F = 7.69, p < 0.001), explicando un 1.9% adicional de varianza más allá de los predictores clínicos convencionales. Si bien este tamaño del efecto parece modesto, representa información pronóstica independiente no capturada por enfoques de estadificación tradicionales, identificando potencialmente a pacientes que podrían beneficiarse de estrategias de tratamiento alternativas o aumentadas.

Depresión como desafío de salud global que requiere nuevos enfoques

El trastorno depresivo mayor afecta a más de 280 millones de personas en todo el mundo y representa una de las principales causas de discapacidad a nivel global. A pesar de décadas de investigación y numerosos tratamientos disponibles, aproximadamente el 30% de los pacientes no logran una remisión adecuada con terapias estándar, y hasta el 15% desarrolla depresión resistente al tratamiento. Esta heterogeneidad en la respuesta al tratamiento ha frustrado durante mucho tiempo a clínicos e investigadores por igual, sugiriendo que la depresión puede comprender múltiples subtipos biológicos que requieren diferentes enfoques terapéuticos.

El concepto de depresión inmunometabólica ha surgido de líneas convergentes de evidencia que muestran que aproximadamente una cuarta parte de los pacientes deprimidos exhiben marcadores inflamatorios elevados. Estos pacientes a menudo presentan características clínicas distintivas, incluyendo aumento de síntomas somáticos, disfunción cognitiva, alteraciones metabólicas y respuestas diferenciales al tratamiento. Los hallazgos actuales proporcionan validación genética para esta observación clínica, demostrando que la variación heredada en las vías inflamatorias contribuye a estas diferencias fenotípicas.

De observaciones históricas a comprensión molecular

Los hallazgos ganan contexto adicional a través de un editorial acompañante en Genomic Psychiatry que explora cómo estos descubrimientos moleculares validan observaciones clínicas que datan de la monografía francesa de 1897 "La Mélancolie" de Roubinovitch y Toulouse. Los autores del editorial, el Dr. Julio Licinio y la Dra. Ma-Li Wong, señalan que lo que los médicos del siglo XIX describieron como "disminución psicofísica" y "tono afectivo angustiante" puede reflejar los mismos procesos inmunometabólicos que ahora se están dilucidando a través de la investigación genética.

El editorial destaca cómo Roubinovitch y Toulouse documentaron fenomenología detallada, incluyendo cambios en la "cenestesia" (sensación corporal) que producía tonos afectivos angustiantes, observaciones que paralelamente notables hallazgos modernos vinculan la genética inflamatoria con síntomas somáticos. Su documentación meticulosa de 22 historias de casos, ahora disponibles por primera vez en traducción al inglés como material suplementario, revela perspectivas clínicas que anticiparon la comprensión actual de la heterogeneidad de la depresión por más de un siglo.

Esta perspectiva histórica subraya cómo la observación fenomenológica cuidadosa puede capturar verdades biológicas que esperan el descubrimiento molecular. La consistencia de los síntomas depresivos a través de los siglos, ahora parcialmente explicada a través de la arquitectura genética inflamatoria, sugiere que combinar la sabiduría clínica tradicional con enfoques genómicos modernos puede producir una comprensión más profunda de las condiciones psiquiátricas.

Mecanismos que vinculan la inflamación con la depresión

Las vías biológicas que conectan la genética de PCR con la depresión probablemente involucran múltiples sistemas interconectados. Las variantes genéticas que influyen en los niveles de PCR están enriquecidas en vías de estrés del retículo endoplásmico hepático, cascadas de señalización IL-6/JAK-STAT y redes de metabolismo de lípidos. Estas mismas vías regulan la síntesis de neurotransmisores, la función del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y los mecanismos de plasticidad neuronal críticos para la regulación del estado de ánimo.

La evidencia reciente sugiere que la inflamación periférica puede interrumpir la función cerebral a través de múltiples rutas, incluyendo metabolismo alterado del triptófano, aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, activación microglial y circuitos de procesamiento de recompensa interrumpidos. La relación no lineal observada entre las puntuaciones poligénicas de PCR y la respuesta al tratamiento puede reflejar interacciones complejas entre estas vías, donde la inflamación moderada deteriora la función serotonérgica mientras que niveles muy altos o muy bajos activan mecanismos compensatorios o sistemas de neurotransmisores alternativos.

Implicaciones para la psiquiatría de precisión y la selección de tratamiento

La identificación de un subtipo de depresión inmunometabólica tiene implicaciones inmediatas para el desarrollo de tratamientos y la estratificación de pacientes. Ensayos previos han demostrado que los pacientes con marcadores inflamatorios elevados pueden responder preferentemente a estrategias de aumento antiinflamatorio. El estudio de prueba de concepto con infliximab demostró que los pacientes con PCR de alta sensibilidad basal por encima de 5 mg/L lograron aproximadamente 4 puntos de mayor mejoría en escalas de calificación de depresión en comparación con placebo. Hallazgos similares han surgido para otras intervenciones inmunomoduladoras, incluyendo minociclina, celecoxib y ácidos grasos omega-3.

Los hallazgos actuales sugieren que las pruebas genéticas de línea germinal podrían ayudar a identificar individuos que probablemente mantengan una inflamación elevada incluso durante la remisión clínica, guiando potencialmente las decisiones de tratamiento profiláctico o de mantenimiento. Los pacientes con puntuaciones poligénicas de PCR altas podrían beneficiarse del aumento temprano con agentes antiinflamatorios, intervenciones de estilo de vida dirigidas a la salud metabólica o antidepresivos alternativos con propiedades inmunomoduladoras.

El Prof. Serretti enfatizó que, si bien las puntuaciones poligénicas siguen siendo herramientas probabilísticas a nivel de población en lugar de pruebas individuales deterministas, pueden contribuir a estrategias de evaluación multinivel que incorporan tanto la predisposición genética como el estado inflamatorio actual. La integración con otros biomarcadores, incluyendo citoquinas circulantes, marcadores de neuroimagen de neuroinflamación y perfiles metabolómicos, podría mejorar la precisión predictiva suficientemente para la implementación clínica.

Metodología de investigación y validación multicéntrica

El estudio utilizó datos del Grupo Europeo para el Estudio de la Depresión Resistente (GSRD), un consorcio multicéntrico que recopila información clínica y genética estandarizada en Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Grecia, Israel, Italia y Suiza. Los participantes se sometieron a una evaluación integral que incluía la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg, la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton, la Escala de Discapacidad de Sheehan, la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional y documentación detallada del historial de tratamiento.

Todos los pacientes fueron tratados naturalistamente con al menos un antidepresivo en dosis adecuadas durante un mínimo de cuatro semanas, con la respuesta al tratamiento definida como una reducción del 50% o mayor en las puntuaciones MADRS desde la línea base. La resistencia al tratamiento se clasificó según criterios establecidos como falla para responder a dos o más ensayos de antidepresivos adecuados. El diseño naturalista, si bien introduce heterogeneidad de tratamiento, mejora la aplicabilidad de los hallazgos al mundo real.

El análisis genético empleó métodos de imputación de última generación utilizando datos del Consorcio de Referencia de Haplotipos y técnicas de regresión penalizada para maximizar la precisión predictiva mientras se controla la estratificación de la población a través del análisis de componentes principales. Los procedimientos de control de calidad eliminaron variantes con frecuencia de alelo menor por debajo de 0.01, puntuaciones de calidad de imputación deficiente por debajo de 0.30 y probabilidad de genotipo por debajo de 0.90, asegurando asociaciones genéticas robustas.

Direcciones de investigación futura y traducción clínica

El equipo de investigación delineó varias áreas prioritarias para investigación futura. Los estudios prospectivos que rastrean marcadores inflamatorios y resultados clínicos longitudinalmente podrían aclarar las relaciones causales entre la responsabilidad genética, la inflamación actual y las trayectorias de tratamiento. Los estudios de interacción gen-ambiente que examinan cómo la adversidad social, el trauma infantil o las comorbilidades médicas modifican la expresión del riesgo genético inflamatorio podrían identificar factores modificables para intervención.

La integración de puntuaciones poligénicas de PCR con otros marcadores biológicos representa otra vía prometedora. Combinar datos genéticos con biomarcadores periféricos, firmas de neuroimagen y fenotipado digital podría crear algoritmos de riesgo integrales que se aproximen a una precisión clínicamente accionable. Los enfoques de aprendizaje automático pueden identificar patrones complejos invisibles para los métodos estadísticos tradicionales, revelando potencialmente subtipos dentro del espectro de depresión inmunometabólica.

El desarrollo de protocolos de tratamiento guiados por inflamación requiere una consideración cuidadosa tanto de la eficacia como de la seguridad. Si bien el aumento antiinflamatorio muestra promesa para pacientes seleccionados, el uso indiscriminado podría interferir potencialmente con procesos inflamatorios beneficiosos, incluyendo la neuroplasticidad y la adaptación al estrés. Los enfoques de medicina de precisión deben equilibrar la orientación de la inflamación patológica mientras se preserva la función inmune fisiológica.

Limitaciones y necesidad de estudios en poblaciones diversas

El equipo de investigación reconoció limitaciones importantes que requieren consideración. El diseño transversal impide la inferencia causal definitiva sobre si la genética inflamatoria impulsa el desarrollo de síntomas o influye en la respuesta al tratamiento a través de mecanismos independientes. El entorno de tratamiento naturalista, si bien mejora la generalizabilidad, introduce heterogeneidad en la selección de medicamentos, dosificación y adherencia que puede oscurecer interacciones farmacogenéticas específicas.

La muestra exclusivamente de ascendencia europea representa una limitación crítica dadas las diferencias poblacionales conocidas tanto en la arquitectura genética como en los procesos inflamatorios. La replicación en poblaciones africanas, asiáticas y mixtas es esencial antes de la implementación clínica. Además, el estudio no midió marcadores inflamatorios periféricos, lo que impide la comparación directa entre la predisposición genética y el estado inflamatorio actual.

El poder estadístico para detectar interacciones gen-tratamiento permaneció limitado a pesar del tamaño de muestra relativamente grande. Las pruebas múltiples en numerosas variables clínicas plantean la posibilidad de hallazgos falsos positivos, aunque la consistencia con investigaciones previas respalda la validez de los resultados principales. Los tamaños del efecto, si bien estadísticamente significativos, permanecen modestos desde un punto de vista de predicción clínica, enfatizando la necesidad de integración con biomarcadores adicionales.

Esta investigación revisada por pares representa un avance significativo en la genética psiquiátrica, ofreciendo nuevas perspectivas sobre la heterogeneidad de la depresión a través de una investigación experimental rigurosa. Los hallazgos desafían los paradigmas existentes con respecto a enfoques de tratamiento uniformes para comprender el trastorno depresivo mayor. Al emplear metodología innovadora de puntuación poligénica, el equipo de investigación ha generado datos que no solo avanzan el conocimiento fundamental, sino que también sugieren aplicaciones prácticas en psiquiatría clínica. La reproducibilidad y validación de estos hallazgos a través del proceso de revisión por pares asegura su confiabilidad y los posiciona como base para futuras investigaciones. Este trabajo ejemplifica cómo la investigación de vanguardia puede cerrar la brecha entre la ciencia básica y las aplicaciones traslacionales, impactando potencialmente las estrategias de selección de tratamiento en los próximos años.

El artículo de investigación en Genomic Psychiatry titulado "Polygenic liability to C-reactive protein defines immunometabolic depression phenotypes and influences antidepressant therapeutic outcomes," está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto el 21 de octubre de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp025r.0092.

El editorial acompañante en Genomic Psychiatry titulado "From melancholia to molecular mechanisms: Bridging centuries of understanding depression" por Julio Licinio y Ma-Li Wong, está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto el 21 de octubre de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp025d.0101.

Acerca de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, en línea y 2997-254X, impreso) representa un cambio de paradigma en las revistas de genética al entrelazar avances en genómica y genética con progreso en todas las demás áreas de la psiquiatría contemporánea. Genomic Psychiatry publica artículos de investigación médica de la más alta calidad de cualquier área dentro del continuo que va desde genes y moléculas hasta neurociencia, psiquiatría clínica y salud pública.

Visite la Biblioteca Virtual de Genomic Press: https://issues.genomicpress.com/bookcase/gtvov/

Nuestro sitio web completo está en: https://genomicpress.kglmeridian.com/