系统综述揭示裸盖菇素可减少强迫行为——来自临床及临床前证据

澳大利亚维多利亚州墨尔本,2025年10月28日——今日发表于Psychedelics期刊的一篇系统综述由Florey神经科学与精神健康研究所的James Gattuso先生及其合作者完成,综合了关于裸盖菇素对强迫行为影响的临床及临床前证据,揭示了在人类患者和经验证动物模型中的一致治疗潜力。该全面分析检视了通过系统数据库检索确定的13项符合条件的研究,包括四项涉及强迫症和躯体变形障碍患者的临床试验,以及九项采用既定行为范式的临床前研究。综合分析揭示了一个令人信服的模式:单次剂量的裸盖菇素导致临床人群症状快速减轻,而在SAPAP3基因敲除小鼠模型(一种经验证的强迫行为遗传模型)中,裸盖菇素产生了强有力的过度修饰行为减少,该效应在单次给药后持续数周。

综合分析的宏大范围

研究团队在PubMed中进行了系统检索,使用精心构建的检索策略捕获了考察裸盖菇素、裸盖菇素或含裸盖菇素蘑菇与强迫症状或行为相关性的研究。他们的检索于2025年3月进行,并于2025年9月更新,最初识别出370篇文献,经过严格排除标准的应用后,产生13项符合纳入标准的研究。该综合分析遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目指南,确保了透明且可重复的方法学。使这篇综述特别及时的原因在于,人们日益认识到裸盖菇素的治疗应用可能超越情绪障碍,延伸至以重复性、仪式化行为为特征的疾病。尽管先前的综述已考察裸盖菇素对强迫症的潜力,但没有一篇采用系统方法学或将讨论扩展至强迫症及相关障碍的完整谱系。

所分析的研究涵盖多样的方法学途径,从开放标签临床试验到随机药理学激发试验,从野生型啮齿动物的急性行为评估到遗传敲除模型的纵向研究。临床研究涉及治疗抵抗性强迫症和躯体变形障碍患者,这些疾病共享痛苦侵入性思维和重复行为的核心特征。临床前研究采用了多种行为范式,包括野生型小鼠的弹珠掩埋测试和SAPAP3基因敲除小鼠的过度修饰评估,后者缺乏对纹状体功能至关重要的突触后蛋白,并表现出与人类强迫症类似的强迫行为。这种跨物种和方法学的证据广度增强了对通过综合分析识别模式的信心。

综述团队承认现有文献中的重要局限性,包括临床研究中的小样本量、若干试验中缺乏安慰剂对照,以及关于裸盖菇素如何产生其抗强迫效应的机制研究有限。这些缺口为综述关于未来研究方向的建议提供了依据,将识别的局限性转化为推进该领域的机会。

临床证据:强迫谱系疾病的快速症状缓解

本综述中综合的临床试验展示了裸盖菇素给药后强迫症状的一致减轻,尽管方法学局限性使解读需要审慎。在所检视的最早研究中,由Moreno及其合作者于2006年进行,九名治疗抵抗性强迫症患者接受了口服递增剂量的裸盖菇素,范围从每公斤25至300微克。通过耶鲁-布朗强迫量表测量的症状严重程度显著下降,在所有参与者的一次或多次疗程中均有观察,减轻幅度从23%至100%不等。效应在摄入后四至24小时间显现,展现出快速起效。有趣的是,治疗反应未显示显著的剂量依赖关系,提示较低剂量可能保持疗效。

更近期的研究将证据基础扩展至强迫谱系内的相关疾病。Schneier及其合作者于2024年考察了裸盖菇素对12名躯体变形障碍成年人的效应,这些患者对5-羟色胺再摄取抑制剂治疗未充分应答。单次口服25毫克剂量在给药后一周、两周、三周、六周和12周产生症状严重程度的显著减轻,大效应量在整个随访期间持续存在。在12周终点,七名参与者达到应答标准,其中四名还达到缓解。躯体变形障碍的特征是对感知外貌缺陷的痛苦专注和重复行为(如照镜子检查和过度修饰),与强迫症共享神经生物学特征,并被归类于同一诊断聚类中。这一发现提示裸盖菇素的治疗潜力延伸至强迫症及相关障碍的整个谱系,而非仅限于强迫症。

Buot及其合作者于2023年进行的一项回顾性在线调查收集了135名参与者的数据,这些人曾食用含裸盖菇素的蘑菇,并通过专业诊断或验证的筛查评分符合强迫症标准。参与者报告裸盖菇素使用后强迫症状显著改善,约30%的使用者报告持续超过三个月的持久获益。多次食用含裸盖菇素蘑菇或麦角酰二乙胺的个体报告的症状改善强于单次使用者,提示重复给药策略的潜力。

临床前模型:持久的抗强迫效应

本综述中综合的临床前证据表明,裸盖菇素在多种行为范式中减少强迫行为,在经验证的强迫性遗传模型中具有特别强健和持续的效应。弹珠掩埋范式(啮齿动物将新物体掩埋在其垫料中)数十年来一直用于模拟强迫行为。Halberstadt及其合作者2011年的早期研究表明,裸盖菇素减少了野生型小鼠的弹珠掩埋,效应依赖于5-HT2A受体激活。然而,弹珠掩埋的转化价值受到质疑,因为野生型小鼠在这种行为上表现出相当大的变异性,可能反映正常探索反应而非强迫病理。

强迫性的遗传模型提供更高的构念效度和预测能力,用于转化至人类强迫症。SAPAP3基因敲除小鼠缺乏一种在纹状体中型多棘神经元中高度表达的突触后支架蛋白,表现出导致皮肤损伤的过度面部修饰,与某些强迫症患者观察到的重复性自伤行为相平行。关键的是,SAPAP3基因敲除小鼠的这些强迫行为对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂有反应,后者是人类强迫症的一线药物治疗,从而验证了该模型。

本综述中综合的两项研究考察了裸盖菇素对SAPAP3基因敲除小鼠的效应。Iannone及其合作者于2022年报告,单次剂量每公斤5毫克的裸盖菇素产生过度修饰的显著减少,该效应在给药后至少持续四周。值得注意的是,这些长期行为效应伴随腹侧纹状体内树突棘密度的增加,提示持久的突触重塑作为潜在机制。Kruegel及其合作者于2023年扩展了这些发现,表明裸盖菇素和tabernanthalog(一种非致幻性伊博格碱类似物)均在SAPAP3基因敲除小鼠中产生持续的抗强迫效应,效应至少持续三周。关键的是,这些效应被致幻药给药前的蛋白质合成抑制剂所预防,提示蛋白质合成依赖的可塑性过程在介导长期治疗获益中的作用。

跨多种行为模型的证据汇聚加强了裸盖菇素发挥真正抗强迫效应而非仅仅非特异性行为改变的结论。野生型小鼠(数小时)与遗传模型(数周)之间效应持续时间的差异提示,病理性神经基质可能对致幻药诱导的重塑表现出比正常脑回路更高的易感性。

作用机制:解析神经生物学基础

尽管临床和临床前证据均显示裸盖菇素的抗强迫效应,这些效应产生的精确机制仍未完全阐明。该综述综合了当前的机制理论,并识别了区分竞争假说所需的关键实验。

裸盖菇素作为前药发挥作用,迅速去磷酸化为裸盖菇素,后者作为5-HT2A血清素受体激动剂。大脑皮层中的5-HT2A受体激活,特别是在第五层锥体神经元中,产生致幻药的特征性主观体验,同时启动促进神经可塑性的细胞内信号级联。可塑性假说提出,致幻药的治疗效应通过功能失调神经回路的突触重塑而非急性药理学效应产生。

临床前证据支持这一可塑性假说。显示裸盖菇素给药后纹状体树突棘密度增加的研究提供了突触重塑的直接结构证据。蛋白质合成抑制剂对抗强迫效应的预防进一步提示基因转录和新蛋白质合成在介导持久获益中的作用。然而,连接5-HT2A受体激活与突触改变的特定下游信号分子在抗强迫效应背景下仍特征不明。

一个关键的机制问题涉及治疗效应是否需要致幻药产生的致幻性主观体验,或非致幻性类似物是否能保持疗效。在裸盖菇素治疗抑郁症的临床研究中,神秘体验的强度与症状改善幅度相关,提示改变意识状态的心理加工对治疗结果有贡献。然而,本综述的临床前证据挑战了这一观点。Tabernanthalog的抗强迫效应(据报道不产生啮齿动物致幻性5-HT2A受体激活特征性的甩头反应)提示治疗效应可与致幻特性分离。如果通过额外研究证实,这一发现将对药物开发产生深远影响,可能允许致幻疗法而无需监督给药疗程的大量资源需求。

另一方面,主观体验可能对人类治疗疗效很重要,即使在动物模型中并非必需。强迫症的暴露疗法通过使患者在经历生理激活而无灾难性后果的情况下面对恐惧发挥作用,促进消退学习。致幻体验可能以类似方式发挥作用,在促进心理灵活性的改变意识状态内创造心理洞察和对强迫模式认知重评的机会。阐明这些问题需要直接比较致幻性致幻药与非致幻性类似物的临床研究,同时评估心理支持、整合和情境因素的贡献。

临床意义:走向基于证据的给药和治疗方案

通过本综述的证据综合为临床实践产生可操作的意义,同时识别需要通过进一步研究解决的模糊性。对于考虑裸盖菇素辅助疗法治疗强迫症或相关疾病患者的临床医生,从综合证据中浮现出若干原则。

首先,即使是治疗抵抗性强迫症人群也可能对裸盖菇素有反应。综合的研究纳入了在多次先前药物试验中失败的患者,提示裸盖菇素通过不同于常规血清素能治疗的机制运作。这种机制差异为治疗选择耗尽的个体提供了希望。

其次,最佳给药量仍不确定。临床研究采用了广泛的剂量范围,从每公斤25微克到300微克,或固定剂量25毫克。若干研究中明确剂量-反应关系的缺乏提示,中等剂量可能足够,可能在保留治疗获益的同时减少不良效应负担。然而,在缺乏直接比较给药策略的对照试验的情况下,最佳给药建议仍具推测性。

第三,治疗获益的持续时间在研究间存在实质性差异。一些患者在单次剂量后经历延续数月的持续症状改善,而其他患者在数周内表现出复发。识别反应持久性的预测因子将有助于指导关于患者是否应接受定期强化治疗或持续整合疗程以维持获益的决策。

第四,安全性考虑值得仔细关注。尽管综合的研究未报告严重不良事件,强迫症患者经常有精神共病,包括抑郁、焦虑,有时还有精神病性特征。致幻体验可能引发急性心理困扰或症状短暂加重,需要准备好的心理支持。适当的筛查方案必须识别不良反应高风险患者。

最后,治疗情境至关重要。临床试验提供了大量心理支持,包括给药前的准备疗程和随后的多次整合疗程。这种支持不仅改善安全性,而且可能通过帮助患者处理和整合来自致幻体验的洞察而对治疗疗效有贡献。实施裸盖菇素辅助疗法的临床项目必须为这一基本治疗组成部分分配足够资源。

跨诊断视角:跨障碍边界治疗强迫性

本综述的一个重要概念贡献涉及认识到强迫行为跨越强迫症及相关障碍谱系内的多个诊断类别。除强迫症外,包括躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛症(拔发障碍)和皮肤剥离障碍(抠皮障碍)在内的疾病均呈现核心强迫特征。提示裸盖菇素在强迫症和躯体变形障碍中有效的综合证据指向跨诊断治疗作用,聚焦共享的潜在神经机制而非表面症状表现。

这种跨诊断视角与当代精神病学框架一致,后者强调精神病理学的维度方法而非严格的分类诊断。如果裸盖菇素针对强迫性下的核心神经生物学机制而非障碍特异性症状,其治疗应用可能跨越诊断边界延伸。未来的临床试验应跨强迫症及相关障碍谱系招募患者,考察基线症状维度是否比传统诊断类别更好地预测治疗反应。

综述还注意到有趣的证据表明,含裸盖菇素蘑菇提取物可能产生优于分离裸盖菇素的治疗效应,可能通过由额外生物活性化合物(如baeocystin和norbaeocystin)介导的随行效应。如果通过直接比较试验证实,这一发现将对药物开发是应聚焦于合成单分子裸盖菇素类似物还是标准化全蘑菇制剂产生影响。

研究议程:未来十年的优先事项

基于通过系统综合识别的模式和缺口,综述作者提出了涵盖未来十年的全面研究议程。在临床层面,最高优先级涉及进行充分把握度的随机安慰剂对照试验,采用活性安慰剂对照(如烟酸或哌醋甲酯),这些药物产生可能在致幻药初始参与者中与裸盖菇素混淆的躯体效应。这些试验应纳入功能神经影像学,以评估裸盖菇素是否使强迫症特征性的额纹状体过度活动正常化,以及神经改变是否预测症状改善轨迹。

给药策略比较代表另一研究优先事项。临床医生应针对产生强烈神秘体验的单次高剂量、重复中等剂量,还是低于感知阈值的慢性微剂量方案?每种方法在疗效、安全性、可扩展性和患者可接受性方面承载不同的风险和获益。考察这些策略同时测量短期症状缓解和长期复发率的直接比较试验将为最佳治疗方案提供依据。

在临床前层面,机制研究应采用经验证的遗传模型(如SAPAP3基因敲除小鼠)来解析介导持续抗强迫效应的分子和细胞途径。关键实验包括确定治疗效应是否需要5-HT2A受体激活的受体拮抗研究、检验神经可塑性假说的蛋白质合成抑制实验,以及建立树突棘改变是否与行为改善相关的突触标志物量化。光遗传学和化学遗传学等先进技术可以识别裸盖菇素发挥治疗效应的特定神经回路,可能揭示新的干预靶点。

心理支持和整合的作用代表另一个研究不足的领域。当前临床试验在给药前提供大量心理准备,随后提供整合疗法,引发关于治疗获益有多少来自裸盖菇素的药理学效应与支持性情境的问题。在保持裸盖菇素给药恒定的同时系统性变化心理支持强度的析因设计可以解开这些成分。如果心理支持证明是必不可少的,必须开发和验证整合疗法的结构化方案。

综合分析背后的专业知识

本综述的通讯作者和资深研究者Thibault Renoir博士持有墨尔本大学Ronald Philip Griffiths奖学金,过去曾获得国家健康与医学研究委员会痴呆研究领导力促进奖学金支持。他的研究项目聚焦于神经精神障碍临床前模型中神经可塑性的环境和药理学调节因子。资深作者Anthony Hannan教授持有国家健康与医学研究委员会首席研究奖学金,领导一个研究神经和精神疾病中基因-环境相互作用的实验室。Florey神经科学与精神健康研究所的团队汇集了行为神经科学、精神药理学和转化精神病学方面的专业知识。

这项综合分析的合作性质涉及在临床现象学、临床前建模和神经药理学方面具有互补专业知识的研究人员,加强了跨方法学途径的证据整合。该团队投入数月进行系统数据库检索、筛选数百篇文献、从符合条件的研究中提取数据,以及批判性评估证据的质量和意义。这一严格过程例示了系统综述如何通过将分散的发现组织成指导未来研究的连贯框架来服务科学共同体。

这篇系统综述文章代表了关于裸盖菇素在强迫症及相关障碍谱系中效应的当前知识状态的关键综合,为研究人员、临床医生和政策制定者提供了理解既定发现和关键缺口的全面框架。通过系统分析和整合来自13项研究(涵盖治疗抵抗人群的临床试验和经验证动物模型)的发现,作者既提供了这一新兴领域如何演变的历史视角,又提供了未来研究的路线图。该综合分析揭示了在单个研究中不可见的模式,特别是跨不同方法学途径的抗强迫效应的一致性,调和了关于急性与持续治疗效应的表面矛盾,并突出了推进该领域最有前景的途径。此类全面综述对于将积累的证据权重转化为可改善实践和政策的可操作洞察至关重要。所采用的严格方法学,包括遵循PRISMA指南的系统数据库检索和透明的纳入标准,确保了综合分析的可靠性和可重复性。这项工作例示了现有文献的系统分析如何产生新的理解,并指导研究资源分配向最关键的未解答问题。

Psychedelics期刊中经同行评审的文章题为"Psilocybin's effects on obsessive-compulsive behaviours: A systematic review of preclinical and clinical evidence",于2025年10月28日通过开放获取在Psychedelics免费提供,链接如下: https://doi.org/10.61373/pp025i.0044.

Julio Licinio博士和Ma-Li Wong博士撰写的配套社论题为"从强迫行为到致幻药治疗:当小鼠与人类说着相同的回路语言",发表于2025年10月28日Psychedelics同期。该社论将系统综述的发现置于更广阔的致幻药研究背景中,考察了动物模型跨实验室重复的转化意义,并讨论了推进基于裸盖菇素治疗强迫症及相关障碍所需的未来研究方向。该社论通过开放获取免费提供,链接为:https://doi.org/10.61373/pp025d.0047.

关于Psychedelics: Psychedelics: The Journal of Psychedelic and Psychoactive Drug Research(ISSN:2997-2671,在线和2997-268X,印刷版)是由纽约Genomic Press出版的高质量医学研究期刊。Psychedelics致力于推进整个改变意识物质谱系的知识,从经典致幻药到兴奋剂、大麻素、共情致幻药、解离药、植物来源化合物和新型化合物,包括药物发现方法。我们的多学科方法涵盖分子机制、治疗应用、神经科学发现和社会文化分析。我们欢迎来自基础药理学和临床研究到心理学研究和社会历史背景的多样方法学和视角,这些视角增强我们对这些物质如何与人类生物学、心理学和社会互动的理解。

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