システマティックレビューにより、シロシビンが強迫行動を軽減することが明らかに—臨床および前臨床エビデンスから

オーストラリア・ビクトリア州メルボルン、2025年10月28日—本日Psychedelics誌に発表されたシステマティックレビューは、フローリー神経科学・精神保健研究所のJames Gattuso氏らにより実施され、強迫行動に対するシロシビンの影響に関する臨床および前臨床エビデンスを統合し、ヒト患者と検証済み動物モデルの両方において一貫した治療可能性を明らかにしている。この包括的分析は、システマティックなデータベース検索により特定された13件の適格研究を検証し、強迫症および身体醜形障害の患者を対象とした4件の臨床試験と、確立された行動パラダイムを用いた9件の前臨床研究を含んでいる。この統合分析は説得力のあるパターンを明らかにしている。すなわち、シロシビンの単回投与は臨床集団において症状の急速な軽減をもたらし、一方、強迫行動の検証済み遺伝モデルであるSAPAP3ノックアウトマウスモデルでは、シロシビンは単回投与後数週間持続する過剰グルーミングの顕著な減少を生み出した。

統合分析の野心的な範囲

研究チームはPubMedにおいてシステマティック検索を実施し、シロシビン、シロシン、またはシロシビン含有キノコと強迫症状または行動との関連を検証する研究を捕捉するよう注意深く構築された検索文字列を使用した。2025年3月に実施され、2025年9月に更新された彼らの検索は、当初370件の論文を特定し、厳格な除外基準の適用後、包含基準を満たす13件の研究が得られた。この統合分析はシステマティックレビューおよびメタアナリシスの報告に関する推奨事項ガイドラインに従い、透明性があり再現可能な方法論を保証している。このレビューを特に時宜を得たものとしているのは、シロシビンの治療応用が気分障害を超えて、反復的で儀式的な行動を特徴とする疾患にまで及ぶ可能性があるという認識が高まっていることである。以前のレビューは強迫症に対するシロシビンの可能性を検証してきたが、システマティックな方法論を採用したり、議論を強迫症および関連障害の全スペクトラムに拡張したりしたものはなかった。

分析された研究は多様な方法論的アプローチにわたり、オープンラベル臨床試験からランダム化薬理学的チャレンジ、野生型げっ歯類における急性行動評価から遺伝的ノックアウトモデルにおける縦断研究までを網羅している。臨床研究は治療抵抗性強迫症および身体醜形障害の患者を対象とし、これらの疾患は苦痛な侵入思考と反復行動という中核的特徴を共有している。前臨床研究は複数の行動パラダイムを採用し、野生型マウスにおけるビー玉埋め込み試験やSAPAP3ノックアウトマウスにおける過剰グルーミング評価を含んでいる。SAPAP3ノックアウトマウスは線条体機能に不可欠なシナプス後タンパク質を欠き、ヒト強迫症に類似した強迫行動を示す。種と方法論にわたるこのエビデンスの広がりは、統合分析を通じて特定されたパターンへの信頼を強化する。

レビューチームは既存文献における重要な限界を認めており、臨床研究における小さなサンプルサイズ、いくつかの試験におけるプラセボ対照の欠如、シロシビンがその抗強迫作用をどのように生み出すかに関する限定的な機序的研究を含んでいる。これらのギャップはレビューの将来の研究方向に関する推奨事項に情報を提供し、特定された限界を分野を前進させる機会に変換した。

臨床エビデンス:強迫スペクトラム全体における急速な症状緩和

このレビューで統合された臨床試験は、シロシビン投与後の強迫症状の一貫した軽減を示しているが、解釈を和らげる方法論的限界を伴っている。検証された最も古い研究において、Morenoらが2006年に実施したものでは、治療抵抗性強迫症の9名の患者が経口で体重1キログラムあたり25から300マイクログラムの範囲の段階的用量のシロシビンを投与された。イェール・ブラウン強迫尺度で測定された症状重症度の顕著な減少が、1回以上のセッション中にすべての参加者で観察され、減少幅は23から100パーセントの範囲であった。効果は摂取後4から24時間の間に現れ、急速な発現を示した。興味深いことに、治療反応は有意な用量依存関係を示さず、より低い用量が有効性を保持する可能性を示唆している。

より最近の研究は、エビデンス基盤を強迫スペクトラム内の関連疾患に拡大している。Schneierらは2024年に、セロトニン再取り込み阻害薬治療に適切に反応しなかった身体醜形障害の成人12名におけるシロシビンの効果を検証した。25ミリグラムの単回経口投与は、投与後1週、2週、3週、6週、および12週において症状重症度の有意な減少を生み出し、大きな効果量がフォローアップ期間全体を通じて持続した。12週のエンドポイントにおいて、7名の参加者が反応基準を満たし、そのうち4名は寛解も達成した。身体醜形障害は、知覚された外見上の欠陥への苦痛な没頭と、鏡のチェックや過度のグルーミングなどの反復行動を特徴とし、強迫症と神経生物学的特徴を共有し、同じ診断クラスター内に分類されている。この知見は、シロシビンの治療可能性が強迫症のみならず、強迫症および関連障害のスペクトラム全体に及ぶことを示唆している。

Buotらによる2023年の遡及的オンライン調査は、シロシビン含有キノコを摂取し、専門的診断または検証されたスクリーニングスコアを通じて強迫症の基準を満たす135名の参加者からデータを収集した。参加者はシロシビン使用後に強迫症状の有意な改善を報告し、使用者の約30パーセントが3か月以上持続する持続的利益を報告した。シロシビン含有キノコまたはリゼルグ酸ジエチルアミドを複数回摂取した個人は、単回使用の個人よりも強い症状改善を報告し、反復投与戦略の可能性を示唆している。

前臨床モデル:持続的な抗強迫作用

このレビューで統合された前臨床エビデンスは、シロシビンが複数の行動パラダイムにおいて強迫行動を軽減することを示しており、検証された強迫性の遺伝モデルにおいて特に強固で持続的な効果を示している。げっ歯類が寝床内の新しい物体を埋めるビー玉埋め込みパラダイムは、数十年にわたって強迫行動のモデル化に使用されてきた。Halberstadtらによる2011年の初期研究は、シロシビンが野生型マウスにおけるビー玉埋め込みを減少させ、その効果が5-HT2A受容体活性化に依存することを示した。しかし、野生型マウスがこの行動において相当な変動性を示し、強迫病理というよりも正常な探索反応を反映している可能性があることから、ビー玉埋め込みの橋渡し価値は疑問視されている。

強迫性の遺伝モデルは、ヒト強迫症への橋渡しにおいてより高い構成概念妥当性と予測力を提供する。SAPAP3ノックアウトマウスは、線条体の中型有棘ニューロンで高発現するシナプス後足場タンパク質を欠き、皮膚病変を引き起こす過剰な顔面グルーミングを示し、一部の強迫症患者で観察される反復的自傷行動と類似している。重要なことに、SAPAP3ノックアウトマウスにおけるこれらの強迫行動は、ヒト強迫症の第一選択薬理療法である選択的セロトニン再取り込み阻害薬に反応し、モデルを検証している。

このレビューで統合された2件の研究がSAPAP3ノックアウトマウスにおけるシロシビンの効果を検証した。Iannoneらは2022年に、体重1キログラムあたり5ミリグラムのシロシビン単回投与が、投与後少なくとも4週間持続する過剰グルーミングの有意な減少を生み出したと報告した。注目すべきことに、これらの長期的行動効果には腹側線条体内の樹状突起棘密度の増加が伴い、潜在的メカニズムとして持続的シナプス再構築を示唆している。Kruegelらは2023年にこれらの知見を拡張し、シロシビンと非幻覚性イボガイン類似体であるタベルナンサロッグの両方がSAPAP3ノックアウトマウスにおいて持続的抗強迫作用を生み出し、効果が少なくとも3週間持続することを示した。重要なことに、これらの効果はサイケデリック投与前のタンパク質合成阻害薬の投与により防止され、長期的治療利益の媒介におけるタンパク質合成依存的可塑性プロセスが関与していることを示唆している。

複数の行動モデルにわたるエビデンスの収束は、シロシビンが単なる非特異的行動変化ではなく真の抗強迫作用を発揮するという結論を強化する。野生型マウス(数時間)と遺伝モデル(数週間)との間の効果持続時間の違いは、病理的神経基質が正常な脳回路よりもサイケデリック誘発性再構築に対してより高い感受性を示す可能性があることを示唆している。

作用機序:神経生物学的基盤の解明

臨床および前臨床エビデンスの両方がシロシビンの抗強迫作用を示しているが、これらの効果が生じる正確なメカニズムは不完全にしか理解されていない。レビューは現在の機序理論を統合し、競合する仮説を区別するために必要な重要な実験を特定している。

シロシビンはプロドラッグとして機能し、急速に脱リン酸化されてシロシンとなり、これが5-HT2Aセロトニン受容体アゴニストとして作用する。大脳皮質、特に第5層錐体ニューロンにおける5-HT2A受容体活性化は、サイケデリックに特徴的な主観的体験を生成すると同時に、神経可塑性を促進する細胞内シグナル伝達カスケードを開始する。可塑性仮説は、サイケデリックの治療効果が急性薬理学的効果ではなく、機能不全の神経回路のシナプス再構築を通じて生じることを提案している。

前臨床エビデンスはこの可塑性仮説を支持している。シロシビン投与後の線条体樹状突起棘密度の増加を示す研究は、シナプス再構築の直接的構造的エビデンスを提供する。タンパク質合成阻害薬による抗強迫作用の防止は、持続的利益の媒介における遺伝子転写と新規タンパク質合成をさらに示唆している。しかし、抗強迫作用の文脈において5-HT2A受容体活性化とシナプス変化を結ぶ特定の下流シグナル伝達分子は不十分にしか特徴付けられていない。

重要な機序的問題は、治療効果がサイケデリックによって生成される幻覚的主観体験を必要とするか、または非幻覚性類似体が有効性を保持するかに関するものである。うつ病に対するシロシビンの臨床研究において、神秘的体験の強度は症状改善の大きさと相関しており、変容した意識状態の心理的処理が治療結果に寄与することを示唆している。しかし、このレビューからの前臨床エビデンスはこの見方に異議を唱えている。げっ歯類における幻覚性5-HT2A受容体活性化に特徴的な頭部振盪反応を生成しないと報告されているタベルナンサロッグの抗強迫作用は、治療効果と幻覚特性の分離可能性を示唆している。追加研究を通じて確認されれば、この知見は薬物開発に深い影響を及ぼし、監督された投与セッションの実質的なリソース要求なしにサイケデリック療法を可能にする可能性がある。

あるいは、主観的体験は動物モデルでは必要とされなくても、ヒトにおける治療効果には重要である可能性がある。強迫症の曝露療法は、破局的結果なしに生理学的活性化を経験しながら恐怖に直面することを患者に可能にすることで機能し、消去学習を促進する。サイケデリック体験は同様に機能し、心理的柔軟性を促進する変容した意識状態内で心理的洞察と強迫パターンの認知的再評価の機会を創出する可能性がある。これらの問題を解明するには、幻覚性サイケデリックと非幻覚性類似体を直接比較し、心理的サポート、統合、および文脈的要因の寄与を評価する臨床研究が必要である。

臨床的意義:エビデンスに基づく投与と治療プロトコルに向けて

このレビューを通じたエビデンスの統合は、臨床実践に対する実行可能な意義を生み出すと同時に、さらなる研究による解決を必要とする曖昧さを特定している。強迫症または関連疾患の患者に対するシロシビン支援療法を検討している臨床医にとって、統合されたエビデンスからいくつかの原則が浮かび上がる。

第一に、治療抵抗性強迫症集団でさえシロシビンに反応する可能性がある。統合された研究は、複数の以前の薬物試行で失敗した患者を含んでおり、シロシビンが従来のセロトニン作動性治療とは異なるメカニズムを通じて作用することを示唆している。このメカニズム的区別は、治療選択肢を使い果たした個人に希望を提供する。

第二に、最適投与量は不確実なままである。臨床研究は、体重1キログラムあたり25マイクログラムから300マイクログラム、または25ミリグラムの固定用量まで、広範な用量範囲を採用してきた。いくつかの研究における明確な用量反応関係の欠如は、中程度の用量が十分である可能性があり、治療利益を保持しながら有害作用の負担を潜在的に減少させることを示唆している。しかし、投与戦略を直接比較する対照試験なしには、最適投与推奨は推測的なままである。

第三に、治療利益の持続時間は研究間で実質的に変動する。一部の患者は単回投与後数か月にわたって持続する症状改善を経験するが、他の患者は数週間以内に再発を示す。反応持続性の予測因子を特定することは、患者が利益を維持するために定期的な追加治療または継続的統合セッションを受けるべきかどうかについての決定を導くのに役立つであろう。

第四に、安全性の考慮事項は慎重な注意に値する。統合された研究は重篤な有害事象を報告していないが、強迫症患者は頻繁にうつ病、不安、時には精神病的特徴を含む精神科併存症を有している。サイケデリック体験は急性心理的苦痛または一過性の症状悪化を引き起こす可能性があり、準備された心理的サポートを必要とする。適切なスクリーニングプロトコルは、有害反応のリスクが高い患者を特定しなければならない。

最後に、治療的文脈は深く重要である。臨床試験は、投与前の準備セッションおよびその後の複数の統合セッションを含む実質的な心理的サポートを提供した。このサポートは安全性を改善するだけでなく、患者がサイケデリック体験からの洞察を処理し組み込むのを助けることにより、治療効果に寄与する可能性が高い。シロシビン支援療法を実施する臨床プログラムは、この不可欠な治療要素に十分なリソースを割り当てなければならない。

横断診断的視点:障害境界を越えた強迫性の治療

このレビューの重要な概念的寄与は、強迫行動が強迫症および関連障害のスペクトラム内の複数の診断カテゴリーを横断するという認識に関するものである。強迫症を超えて、身体醜形障害、ためこみ障害、抜毛症(毛髪引き抜き障害)、および皮膚むしり障害を含む疾患はすべて中核的強迫特徴を呈する。強迫症と身体醜形障害にわたるシロシビンの有効性を示唆する統合されたエビデンスは、表面的な症状発現ではなく共有された基盤となる神経メカニズムに焦点を当てた横断診断的治療作用を指し示している。

この横断診断的視点は、厳格な分類診断ではなく精神病理学への次元的アプローチを強調する現代の精神医学的枠組みと一致している。シロシビンが障害特異的症状ではなく強迫性の基盤となる中核的神経生物学的メカニズムを標的とする場合、その治療応用は診断境界を越えて拡大する可能性がある。将来の臨床試験は、強迫症および関連障害のスペクトラム全体から患者を募集し、ベースライン症状次元が伝統的な診断カテゴリーよりも治療反応をよりよく予測するかどうかを検証すべきである。

レビューはまた、シロシビン含有キノコ抽出物が分離されたシロシビンと比較して優れた治療効果を生み出す可能性があるという興味深いエビデンスに言及しており、これはバエオシスチンやノルバエオシスチンなどの追加の生物活性化合物によって媒介されるアントラージュ効果を通じてである可能性が高い。直接比較試験を通じて確認されれば、この知見は、医薬品開発が単一分子シロシビン類似体の合成に焦点を当てるべきか、全キノコ調製物の標準化に焦点を当てるべきかについての影響を持つであろう。

研究アジェンダ:次の10年間の優先事項

システマティック統合を通じて特定されたパターンとギャップに基づいて、レビュー著者は次の10年間にわたる包括的研究アジェンダを提案している。臨床レベルでは、最優先事項は、サイケデリック初心者の参加者においてシロシビンと混同される可能性のある身体的効果を生み出すナイアシンやメチルフェニデートなどの活性プラセボ対照を用いた、適切に検出力のあるランダム化プラセボ対照試験の実施を含む。これらの試験は、シロシビンが強迫症に特徴的な前頭線条体過活動を正常化するかどうか、および神経変化が症状改善軌跡を予測するかどうかを評価するために機能的神経画像を組み込むべきである。

投与戦略比較は別の研究優先事項を表す。臨床医は、強烈な神秘的体験を生み出す単回高用量、反復中等度用量、または知覚閾値以下の慢性マイクロドージングレジメンを目指すべきか?各アプローチは、有効性、安全性、拡張性、および患者の受容性に関して異なるリスクと利益を伴う。短期的症状緩和と長期的再発率の両方を測定しながらこれらの戦略を検証する直接比較試験は、最適治療プロトコルに情報を提供するであろう。

前臨床レベルでは、機序的研究は、持続的抗強迫作用を媒介する分子および細胞経路を解剖するためにSAPAP3ノックアウトマウスなどの検証された遺伝モデルを採用すべきである。重要な実験には、治療効果が5-HT2A受容体活性化を必要とするかどうかを決定する受容体拮抗研究、神経可塑性仮説を検証するタンパク質合成阻害実験、および樹状突起棘変化が行動改善と相関するかどうかを確立するシナプスマーカー定量が含まれる。光遺伝学やケモジェネティクスなどの先進技術は、シロシビンが治療効果を発揮する特定の神経回路を特定し、潜在的に新規介入標的を明らかにする可能性がある。

心理的サポートと統合の役割は、別の研究不足領域を表す。現在の臨床試験は投与前に実質的な心理的準備を提供し、その後統合療法を提供しており、治療利益のどれだけがシロシビンの薬理学的効果対サポート的文脈に由来するかについての疑問を提起している。シロシビン投与を一定に保ちながら心理的サポートの強度を系統的に変化させる要因計画は、これらの要素を解きほぐす可能性がある。心理的サポートが不可欠であることが証明されれば、統合療法の構造化されたプロトコルが開発され検証されなければならない。

統合の背後にある専門知識

このレビューの責任著者および上級研究者であるThibault Renoir博士は、メルボルン大学のRonald Philip Griffiths Fellowshipを保持しており、過去にNational Health and Medical Research Council Boosting Dementia Research Leadership Fellowshipの支援を受けていた。彼の研究プログラムは、神経精神障害の前臨床モデルにおける神経可塑性の環境的および薬理学的調節因子に焦点を当てている。上級著者であるAnthony Hannan教授は、National Health and Medical Research CouncilのPrincipal Research Fellowshipを保持し、神経および精神疾患における遺伝子-環境相互作用を研究する研究室を率いている。フローリー神経科学・精神保健研究所のチームは、行動神経科学、精神薬理学、およびトランスレーショナル精神医学における専門知識を結集している。

臨床現象学、前臨床モデリング、および神経薬理学における補完的専門知識を持つ研究者を含むこの統合の協働的性質は、方法論的アプローチにわたるエビデンスの統合を強化する。チームは、システマティックなデータベース検索の実施、数百の論文のスクリーニング、適格研究からのデータ抽出、およびエビデンスの質と意義の批判的評価に数か月を投資した。この厳密なプロセスは、システマティックレビューが散在する知見を将来の研究を導く一貫した枠組みに組織化することによって科学コミュニティに奉仕する方法を例示している。

このシステマティックレビュー論文は、強迫症および関連障害のスペクトラムにわたるシロシビンの効果に関する現在の知識状態の重要な統合を表し、研究者、臨床医、および政策立案者に確立された知見と重要なギャップの両方を理解するための包括的枠組みを提供する。治療抵抗性集団における臨床試験および検証された動物モデルにわたる13件の研究からの知見のシステマティック分析と統合を通じて、著者はこの新興分野がどのように進化してきたかについての歴史的視点と将来の研究のロードマップの両方を提供している。統合は、個々の研究では見えなかったパターン、特に多様な方法論的アプローチにわたる抗強迫作用の一貫性を明らかにし、急性対持続的治療効果に関する見かけの矛盾を調整し、分野を前進させるための最も有望な道を強調している。このような包括的レビューは、蓄積されたエビデンスの重みを実践と政策を改善できる実行可能な洞察に翻訳するために不可欠である。採用された厳密な方法論は、PRISMAガイドラインに従ったシステマティックなデータベース検索と透明な包含基準を含み、統合の信頼性と再現性を保証している。この研究は、既存文献のシステマティック分析が新しい理解を生成し、研究リソースの配分を最も重要な未解決の問題に向けて導く方法を例示している。

Psychedelics誌の査読済み論文「Psilocybin's effects on obsessive-compulsive behaviours: A systematic review of preclinical and clinical evidence」は、2025年10月28日にPsychedelics誌においてオープンアクセスで自由に入手可能である。以下のハイパーリンクから: https://doi.org/10.61373/pp025i.0044.

Julio Licinio博士およびMa-Li Wong博士による付随する論説「強迫行動からサイケデリック治療薬へ:マウスとヒトが同じ回路言語を話すとき」は、2025年10月28日のPsychedelics同号に掲載されている。この論説は、システマティックレビューの知見をサイケデリック研究のより広範な状況の中に位置づけ、動物モデルにおける研究室間再現の橋渡し的意義を検証し、強迫症および関連障害に対するシロシビンベースの治療を進展させるために必要な将来の研究方向を議論している。この論説はオープンアクセスで自由に入手可能である:https://doi.org/10.61373/pp025d.0047.

Psychedelicsについて: Psychedelics: The Journal of Psychedelic and Psychoactive Drug Research(ISSN: 2997-2671、オンラインおよび2997-268X、印刷版)は、ニューヨークのGenomic Pressが発行する高品質医学研究ジャーナルである。Psychedelicsは、古典的サイケデリックから刺激薬、カンナビノイド、エンタクトゲン、解離薬、植物由来化合物、および創薬アプローチを含む新規化合物まで、意識を変容させる物質の全スペクトラムにわたる知識の進歩に専念している。我々の学際的アプローチは、分子メカニズム、治療応用、神経科学的発見、および社会文化的分析を包含する。我々は、基礎薬理学および臨床研究から心理学的研究および社会歴史的文脈まで、これらの物質が人間の生物学、心理学、および社会とどのように相互作用するかについての我々の理解を高める多様な方法論と視点を歓迎する。

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