一项新的研究凸显了临床前模型在测试人的基于抗体的药物所存在的局限性,展示了人源化模型如何能提供更完善的见解。该研究发现,不同物种间的 Fcγ 受体存在差异,并证明在治疗性抗体研究中,人源化小鼠模型有助于减少此类差异。抗体可通过其 Fc 结构域与各类细胞上的 Fc 受体结合。基于免疫球蛋白G(IgG)的治疗性抗体可通过与 Fcγ 受体相互作用而触发或抑制细胞反应。然而,Fcγ 受体与新生儿 Fc 受体(FcRn,负责跨组织转运 IgG 并调控其半衰期)的特性存在物种差异,这使得临床前药物筛选面临挑战。Karel Van Damme 和同事在此通过使用源自小鼠、猕猴和人类的 RNA 测序数据集对 Fcγ 受体和 FcRn 进行了全面分析。他们发现,与人类相比,小鼠和猕猴的 Fcγ 受体在多样性、细胞特异性表达模式和调控机制方面存在若干差异。为克服临床前研究中的这些差异,Van Damme 等人开发了一种表达人源化 Fcγ 受体和 FcRn 的小鼠模型;重要的是,他们确保这些基因会受到人类启动子序列的控制。研究人员判定,这些受体的表达模式与在人体中所见的相似。此外,Fcγ 受体具有功能活性,并且在 IgG 抗体的刺激下可在不同类型的细胞中促进抗原呈递、诱发炎症并增强细胞毒性抗肿瘤活性。作者还证明,人源化 FcRn 可以延长人的 IgG1 的半衰期。Van Damme 等人写道:“总之,这一跨物种 Fcγ 受体图谱与人源化小鼠模型可以改善基于抗体的治疗药物的临床前评估。”