一项结合小鼠模型和人类数据的新研究揭示了影响胰腺癌免疫治疗后免疫逃逸和转移的机制。PD-L1阻断疗法（一种常见的免疫疗法）可抑制一条促进细胞免疫识别的通路，从而使小鼠体内的肿瘤细胞得以逃逸并存活。与此同时，该研究还发现，调节性 T 细胞（Treg）会抑制 CD4 T 细胞清除这些逃逸变异株的能力，从而进一步增加了肿瘤转移的机会。细胞毒性 T 细胞能够识别由 I 类主要组织相容性复合体（MHC-I）呈递的肿瘤抗原，并产生干扰素-γ（IFN-γ），后者可进一步上调 MHC-I 的表达。然而，在胰腺导管腺癌（PDA）中，MHC-I 的表达通常会降低，且 PDA 患者常在术后出现治疗抵抗和肿瘤转移。Zoe Schmiechen 和同事在本次研究中利用 PDA 小鼠模型证明，抗 PD-L1 疗法可促进 IFN-γ 诱导型 MHC-I 表达缺陷的肿瘤细胞的逃逸。这些缺陷源于 Tap1 的表观遗传沉默；Tap1 是 IFN-γ 下游的靶点，它被激活后会参与 MHC-I 抗原呈递的抗原转运过程。他们证明，耗竭 Treg 细胞可减少肿瘤转移，但这种有益效应并不依赖于细胞毒性 T 细胞的释放。相反，研究人员发现，Treg 细胞抑制了肿瘤特异性 CD4 T 细胞，并促成了转移性肿瘤变异株的逃逸。进一步的实验表明，增加 CD4 T 细胞的数量可以克服 Treg 细胞的抑制作用并阻碍肿瘤逃逸。Schmiechen 等人通过实验证明，CTLA-4 阻断（一种解除 T 细胞抑制的免疫疗法）可增强肿瘤反应性 CD4 T 细胞在肿瘤内的积聚，提升其干细胞样特征和抗原呈递能力，并减少肿瘤转移。能够恢复 IFN-γ 诱导型 MHC-I 表达并刺激 CD4 T 细胞应答的联合治疗进一步缩小了小鼠的肿瘤体积并延长了其存活时间。作者还分析了人 PDA 肿瘤样本，发现 CD4 T 细胞和 Treg 细胞丰度的增加与患者预后改善相关。
