31-Jul-2025
蛋白质翻译减缓会导致鳉鱼脑部衰老
American Association for the Advancement of Science (AAAS)Peer-Reviewed Publication
据一项新的研究披露,衰老过程会选择性地损害至关重要的 DNA 和 RNA 结合蛋白的生成,这是促成鳉鱼脑中衰老标志物形成的原因。这些发现推进了我们对衰老与包括神经退行性疾病在内的病理风险之间关系的理解。Olivier Dionne 和 Benoit Laurent 在一篇相关的《视角》中写道:“下一步的关键是确定这些机制在哺乳动物,尤其是在人类中是否也得以保留,因为对翻译过程的控制与神经退行性疾病和其他与衰老相关疾病的关系是错综复杂的。这可能有助于开发可改变蛋白质稳态的药理学策略,其目的是延缓发生与老化相关的病理变化并最终延长健康寿命。”随着生物体衰老,其维持蛋白质稳态的能力也会随之下降。蛋白质稳态对维持蛋白品质至关重要,因为它能确保蛋白质正确地合成、折叠和及时降解。蛋白质稳态遭到破坏会导致有害蛋白聚集体积累,后者是衰老和神经退行性疾病的共同标志。尽管与衰老有关的蛋白质稳态的崩坏通常与其他标志性衰老过程的失调同时出现,但蛋白质稳态受损是否会主动导致这些变化则仍属未知。
为填补这一空白,Domenico Di Fraia 和同事研究了衰老过程会如何影响鳉鱼(弗氏假鳃鳉,或 Nothobranchius furzeri)脑中的 mRNA 和蛋白调控。鳉鱼是非常适合研究衰老的动物模型,因为它不但生命周期短促,且保留了脑衰老的特征。作者建立了一种方法,它可以随着时间的推移而部分抑制蛋白酶体,其目的是为了判定这种特定性损伤是否会触发活体动物体内与衰老相关的脑部变化。他们用核糖体分析(Ribo-seq)来检测 mRNA 翻译的变化会如何在衰老过程中影响蛋白的生成。Di Fraia 等人发现,随着鳉鱼的衰老,富含赖氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺和精氨酸等碱性氨基酸的蛋白质(这些氨基酸对 RNA 和 DNA 结合至关重要)数量会下降,即使翻译这些蛋白质的 mRNA 水平保持不变。作者将这种下降与核糖体在碱性氨基酸密码子处的停滞挂钩,因为它会损害翻译过程,增加蛋白的聚集风险,并减少这些必需蛋白质的生成。这些结果表明,衰老会选择性地损害对核心基因表达和线粒体功能至关重要的蛋白质的合成,后者可能使蛋白质稳态的下降置于其他衰老标志的上游。
- Journal
- Science