シベリアにある2,800年前の墓から回収された毛髪の分析により、精神活性作用のある大麻の使用を示す最古の直接的なエビデンスが得られた。今回の発見によって、古代社会における大麻の役割を解明する手掛かりが得られた。大麻 - 世界で最も広く使用されている精神活性植物の一つ - は、薬用、儀礼用、また快楽を得るためのものとして数千年にわたって使用されてきた。しかし、大麻使用の起源、とりわけ精神に変化をもたらす特性を目的とした使用については依然として不明点が多い。これは、植物遺存体の保存状態が悪いために、古代における大麻使用を示す考古学的エビデンスが限られていることに起因する。大麻は少なくとも6,000年前には東アジアで栽培されており、当初は油分の豊富な種子が目的であったと考えられる。しかし、精神状態を変える効果を目的とした使用を示す間接的なエビデンスは少なくとも2,500年前のもので、例えば、葬儀や儀礼といった慣行におけるその役割を示唆する中央アジア一帯での発見などがある。 Gino Caspariらは今回、シベリア南部のウユク渓谷にあるTunnug 1遺跡 - 最古の最も重要な巨大埋葬塚の一つ - で発見された大麻使用を示す新たな考古学的エビデンスを提示している。Caspariらはこの遺跡で、埋葬に関連する1,400以上の大麻の種子を回収した。それらの種子が小さいこと、およびその物理的特性は、その種子が野生、若しくは野生に近い植物の種子であったことを示唆している。放射性炭素年代測定の結果、その種子は紀元前8世紀初頭頃（2,800年前）に埋められたことが判明した。この埋葬地の建立と同じ時期である。さらにその埋葬地からは、人間の毛髪も回収された。重要なことに、その毛髪の化学分析により、カンナビノール - THC（大麻に含まれる精神活性化合物）が酸化される際に生成される化合物 - と、THCそのものと一致するより弱い化学的特徴も検出された。Caspariらによると、今回の発見により、古代の人々は文化的および儀礼的慣行において精神状態を変える効果を目的に大麻を使用していたという見解を支持する、年代の確かな最古の直接的なエビデンスが得られたという。彼らは、「古代の人々が精神状態や気分を変える薬として植物を使用していたことを示す考古学的エビデンスは世界的に増加傾向にあるところ、これらのデータによってそのようなエビデンスが更に増えた」と書いている。「このように、初期の大麻使用は、単なる薬理学的関心からではなく、古代社会で植物界の精神活性特性がどのように実験され、儀礼化されたかを示すものとして浮上してきた。」

代謝を標的とした薬剤、とくにGLP-1受容体作動薬の開発により肥満治療は大きく変化し、有効な減量薬へのアクセスが拡大されたが、有害作用、長期依存、投与中止後の体重再増加に関する懸念も生じている。今回のScience誌の特集号では、3本のReviewと3本のPerspectiveで、脂肪組織の生物学的性質をよく理解すること、および悪影響が少なくさまざまな作用機序で効果を発揮する治療法を開発することの必要性について取り上げる。これらの薬剤が神経学的状態、癌予防、および依存症治療に対してより広範な効果を有するかどうかを検討している研究にも焦点を当てる。 Karima DrareniとPatrick Sealeが1本目のReviewで述べているように、代謝を標的として疾患の治療を目指す治療法の開発は困難である。脂肪組織の健康的なリモデリングは、代謝バランスの維持と周辺臓器の保護に役立つ。しかし、この過程が阻害されると、代謝疾患を助長し周辺組織に損傷を与える有害な細胞変化が生じる可能性がある。体重の減量は脂肪組織機能不全のさまざまな側面を回復させることができるが、変化が持続することもある。DrareniとSealeによれば、どの変化が可逆的で、どの変化が持続的な影響をもたらすかを理解することは、脂肪量を減少させるだけでなく健常な脂肪組織機能を回復させて代謝レジリエンスを改善する治療法を開発している研究者を支援するうえで重要である。 2本目のReviewでは、Matthias Blüherが、GLP-1受容体作動薬を含む肥満治療薬の開発の進展、ならびにこれらの薬剤の主な欠点（消化器系の副作用、治療反応のばらつき、筋肉量の減少、投与中止後の体重再増加など）を取り上げている。Blüherによれば、新しいアプローチでは、これらの副作用を最小限に抑えつつ大幅な体重減少を達成するために、複数の生物学的機序を組み合わせることにさらに重点が置かれている。有望な進展としては、トリプルインクレチン受容体作動薬、アミリンベースの薬剤、経口製剤、筋肉量の減少を予防するための治療法などがある。単に体重を減らすだけでなく、全体的な健康状態を改善して肥満に関連する合併症に対処できる治療法を開発することが最終目標であるとBlüherは指摘している。 最後のReviewでは、Stina Börchersらが、GLP-1関連療法を含む肥満症治療薬が認知機能と脳の健康に及ぼす新たな影響について考察している。動物モデルを用いた前臨床試験およびヒトを対象とした研究から、これらの薬剤に認知機能に対するベネフィットがある可能性が示唆されているが、Börchersらはこれらの知見は依然として一貫しておらず、認知機能改善における有効性は完全には確立されていないと指摘している。現在の研究では、これらの効果が、脳回路に直接作用する薬剤、代謝および心血管系の健康状態の改善、またはその両方のうちいずれによるものなのかを検討している。新たな研究では、GLP-1関連薬とその他の代謝経路を標的とする併用療法が検討されており、その目的は、これらの治療が認知機能、加齢、およびアルツハイマー病にどのように影響し、脳の健康維持に役立つ可能性があるかを理解することである。 GLP-1関連薬のさまざまな可能性が急速に明らかになりつつある一方で、世界でのGLP-1関連薬へのアクセスは依然として根本的な課題である。1本目のPerspectiveで、Kenneth ShadlenとOlivier Woutersが、肥満と糖尿病による負担は低・中所得国で不均衡に大きいにもかかわらず、GLP-1関連薬へのアクセスは依然として富裕国に集中していると主張している。新しいGLP-1関連薬への世界的なアクセス拡大は、製薬会社が手頃な価格を設定し、ジェネリック製造業者が製造・販売できるライセンシング契約を提供するかどうかに大きく依存している。しかし、多くの国では、これらの薬剤の購入、流通、投与には依然として多額の資金が必要なため、手頃な価格のジェネリック薬の製造だけでは幅広く入手できるようにはならないと著者らは指摘している。最終的に、アクセスの改善は、肥満や糖尿病を助長する食事、環境、社会経済的要因に対処するためのより広範な公衆衛生の取り組みと並行して進める必要がある。 2本目のPerspectiveでは、Blánaid HicksとAnton Pottegårdが、GLP-1療法と発癌リスクについて議論し、利用が増えてきているこれらの薬剤が発癌リスクに重要な影響を及ぼすかどうかを明らかにするためには、臨床試験、観察研究、および臨床検査エビデンスを組み合わせたより厳密な研究が必要であると主張している。 3本目のPerspectiveでは、Nora VolkowとEric Wargoが、依存症治療における GLP-1の使用を支持する新しい研究を取り上げている。GLP-1が食物への渇望だけでなく、アルコールやその他の違法薬物への渇望も軽減する可能性を示す研究結果が蓄積されつつある。この研究では主に、脳のドーパミンを介した報酬系に対する薬剤の影響を介してこれらの影響を検討しているが、新たなエビデンスから、その影響には脳と身体の代謝系、ホルモン系、炎症系、心血管系との広範な相互作用が関与している可能性が示唆されている。このことは、物質使用に影響する相互に関連した生物学的、行動的、社会的因子を考慮した、より包括的な依存症の理解に向けた手がかりとなる。 研究公正に関する話題にご興味のある記者の方へ：Perspectiveの著者であるAnton Pottegårdは、彼のチームはリアルワールドエビデンスの生成における透明性と再現性に重点を置いていると述べています。「われわれの取り組みの一部は、www.RWERR.comのサイトに掲載されています。最近の重要な公表資料は、HARPERプロトコールテンプレート、透明性に関する声明文の提案、疫学的領域における2つの主要な学会での透明性と再現性に関する誓約の取りまとめ、です。」 さらに、BörchersらのReviewの共著者であるChris Clemmensenは次のように述べています。「肥満および代謝の研究では、再現性、透明性、および前臨床研究の知見を臨床的意義のある成果につなげることにますます注意が払われています。とくに、厳格な試験デザイン、適切な対照、観察データの慎重な解釈をより重視する必要があります。これは、確立された適応症以外において代謝療法によるベネフィットが得られる可能性を評価する際に特に重要です。」

研究チームは、ケージ型分子を並べた結晶を用いる構造決定法を、これまで扱うことが難しかった低極性の小さな分子にまで広げることに成功しました。パラジウムを含む中空のケージに「モジュレーター」としてフェナントレンを加えることで、標的分子とフェナントレンを同時に取り込み、ケージ内部に残る余分な空間を埋めることができます。この手法により、セスキテルペノイド化合物30種のうち24種でX線結晶構造が得られました。フェナントレンを加えない場合は、30種いずれも構造決定に至りませんでした。得られた構造のうち11種は新規で、液体炭化水素ロンギフォレンもその一つです。キラルなケージを用いることで、一部の化合物の絶対配置も決定しました。ホストを化学修飾する必要がないため、ほかのモジュレーターを探索すれば、別の化合物群にも本手法を応用できます。

広域中和抗体VRC01は、HIVへの感染から人々を予防できる可能性のある予防投与候補として、これまで徹底的に調べられてきた。今回、南北アメリカおよびサハラ以南のアフリカで実施された2件の臨床試験のデータを用いた新たな解析から、この抗体が最初は強い保護作用を有するが、HIVの一部の株は治療が中止された後に依然としてブレイクスルー感染を引き起こし得ることが示された。今回の結果は、感染しやすい人々においてHIVを完全に抑制するため、またブレイクスルー感染を予防するためには、複数の種類の抗体を組み合わせることの重要性を示唆している。VRC01などの抗体は、最初は一般的に曝露される部位を介してHIVの感染能を阻止するようデザインされている。最近、VRC01は大規模な臨床試験へと進んだが、依然として進化を続けるHIVの無数の株に対して、臨床において意味のある保護作用を提供できるかどうかを検証する必要がある。その答えを探してAllan deCampらは、参加者に対して80週にわたりVRC01の注入を行った2件の試験HVTN 704およびHPTN 085のデータについて解析を行った。解析では、治療終了後80～104週目の期間に焦点が当てられた。その結果、VRC01は最初、同抗体に対して感受性が高いと考えられたHIV株に対しては保護作用を示し、保護効果は66.3％に達することが分かった。しかし、80週目以降、VRC01に対してより耐性が高いと考えられる株に感染していると診断される参加者がまだ一部おり、診断率はプラセボ群よりも高かった。deCampらは今回の結果について、HIV-1に対する広域中和抗体の今後の試験のデザインおよび解析にとって、例えば抗体注入の終了後長期にわたりHIV検査を行うことの重要性を含め、重要な意義を持つと述べている。

数十億年にわたる進化を追跡するために開発された解析手法により、工業化社会で暮らす人々の腸内細菌が、この数百年の生活様式の変化に応じて進化してきたことが明らかになりました。

早産は生後の脳の発達を妨げるだけでなく、幼児期に向かう小脳の成熟経過を根本的に変えてしまう可能性があることが、新たな研究で示されている。この所見は、出生のタイミングが脳における細胞の発達および神経の結合をいかに決定するかを明らかにしており、早産の神経発達に対する持続的な影響について新たな知見を提供している。小脳の成長が最も速いのは在胎24週から40週の間であり、早産は脳の発達における決定的な時期に攪乱をもたらす可能性がある。早産は小脳の成長および神経発達に変化を与えることが知られているが、その基礎にある分子・細胞に関する機序はあまり分かっていない。このギャップを埋めるため、Georgios Sanidasらは生児および死後の乳児を調べた。対象となった乳児の中には、早産児もいれば正期産児もいた。剖検脳組織の解析と脳イメージングおよび発達評価が組み合わせて行われた。 空間的遺伝子発現プロファイリングとディープラーニング・ベースの組織解析を用いて、Sanidasらは様々な在胎週数の児における小脳発達のマッピングを行った。この解析から、早産により小脳の発達経過が変化し、出生のタイミングが、早産乳児の在胎週数＋産後週数が正期産の乳児のそれと同じ週数に達した後でも、異なる脳細胞集団の成熟過程に影響を及ぼすことが分かった。著者らによれば、早産児の発達には、プルキンエ細胞と顆粒細胞の協調に障害がみられ、小脳が全体的な構造を維持していたとしても神経細胞の正常な結合を妨げる可能性があるという。これらの所見から、早産は単に正常な発達を妨げたり、脳に損傷をもたらしたりするだけでなく、成熟への過程の基礎にある生物学的条件を変えてしまうことが示唆される。こうした変化が長期にわたり持続するかどうかは分からないが、著者らの主張では、これらの所見から早産がその後の運動および認知の成熟にどのような影響を及ぼすかを理解するための枠組みが得られ、これによりその後における介入のタイミングの指針となる可能性があるという。「ヒトの早産児は、小脳の物理的な成長と、小脳における細胞および分子の成熟という、2つの成長のスケジュールに従うと考えられるが、Sanidasらの所見からそれらはいずれも、その時期における脳の健康の真の複雑さだけでなく、それが後年その児が小児期に達したときにどういう意味を持つかを捉えていないことが示されている」と、関連するPerspectiveでMolly Kelly-GossとElizabeth Crouchは記している。

経度をまたぐ急速な移動は、野生の海鳥に一種の「時差ぼけ」を引き起こす。それによって海鳥は、太陽を利用してナビゲートする際に、ナビゲーションのための別の手掛かりを利用できる場合でさえ、進路を逸れてしまう可能性がある。動物はナビゲートの際、地球の磁場、星、太陽といった方位の手掛かりを頼りに方向を維持している。信頼できる道標として太陽を使用するには、海鳥は、主に日々の明暗サイクルによって調整される体内時計を使って、空を横切る太陽の動きを補正しなければならない。経線を超えて東や西に移動する場合には、動物の体内時計が現在地の太陽時とずれてしまい、ナビゲーションに予測可能な誤りが生じる可能性がある。例えば、東への移動では意図した方向から時計回りに、西への移動では反時計回りに進路がずれることが予想される。これらの予想は、一部の北極圏の渡り鳥についての研究で裏付けられてはいるものの、そういった進路のずれが体内時計のずれによって生じたものであることを確認するには、ナビゲーションの誤りの他の原因、特に地球の磁場の変化などを排除する必要がある。 Patrick Lewinらは今回、野生のマンクスミズナギドリ（Puffinus puffinus）1,045羽のGPS追跡データを分析し、経度をまたぐ東や西への急速な移動が鳥の体内時計を直接混乱させ、太陽コンパスによるナビゲーションに誤りを引き起こすかどうかを調査した。これらの鳥は日常的に、北東大西洋の採餌場と英国の繁殖地の間を1,000キロ以上移動している。Lewinらは、東や西への急速な移動によって鳥の体内時計と現在地の太陽時の調整が混乱した際に、ナビゲーションが予想どおり狂うことを発見した。方向のずれは太陽コンパスの誤差から予想されるものと非常によく一致しており、このことは、陸地が見えない場合に鳥は太陽に大きく依存してナビゲートしていることを示唆している。これらのパターンは、地球の磁場の変化による誤差よりも太陽コンパスの誤差との方がより一致していた。驚くべきことに、ミズナギドリは、海岸線に沿って進むなどのナビゲーションの別の手掛かりが利用可能な場合でさえ、太陽コンパスを使い続けていた。