Aunque las células CAR-T han resultado eficaces contra ciertos tipos de cánceres sanguíneos, no lo han sido en el caso de los tumores sólidos. Ahora, una nueva forma de células CAR-T altamente sensibles pretende superar uno de los mayores obstáculos de las inmunoterapias contra los tumores sólidos: la falta de un objetivo superficial único y ampliamente compartido en los tumores sólidos. Mediante la ingeniería de un receptor ultrasensible capaz de detectar incluso las cantidades más pequeñas de la proteína CD70, los investigadores informan de que han podido erradicar tumores renales, ováricos y pancreáticos en modelos preclínicos. Los hallazgos proporcionan una estrategia potencial para tratar una amplia gama de tumores sólidos. Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son «dispositivos de localización» moleculares diseñados para aumentar las funciones de las células inmunitarias para reconocer y atacar objetivos específicos de la enfermedad. Las células CAR-T dirigidas contra CD19 han transformado el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de la sangre y han demostrado su eficacia en la producción de remisiones duraderas en pacientes que han mostrado resistencia a otras terapias. Sin embargo, a diferencia de muchos tipos de cáncer de la sangre, los tumores sólidos carecen de un objetivo superficial único y ampliamente compartido que esté presente de forma constante en las células cancerosas y ausente en gran medida en los tejidos sanos. Estudios anteriores han sugerido que CD70 podría ser un objetivo prometedor para futuras inmunoterapias con CAR-T, ya que se produce de forma anómala en exceso en varios tumores sólidos. Sin embargo, la expresión de CD70 en estos tumores es desigual: algunas células cancerosas lo expresan en abundancia, mientras que otras lo expresan poco o nada.
Para comprender mejor las limitaciones de la terapia CAR en estos tumores, Sophie Hanina y sus colegas desarrollaron modelos de laboratorio de xenoinjertos derivados de pacientes que recrean la expresión irregular de CD70 observada en pacientes con cáncer de riñón. Hanina y su equipo descubrieron que la expresión de CD70 existe en un espectro en todas las células tumorales; incluso aquellas etiquetadas como CD70 negativas expresaban niveles muy bajos de CD70, aunque no lo suficientemente altos como para ser detectadas y destruidas por las células CAR T convencionales. A partir de este hallazgo, los autores diseñaron un receptor de antígeno quimérico mucho más sensible y altamente selectivo llamado receptor de células T independiente de HLA (HLA-independent T cell, HIT) y demostraron en modelos de ratones y células que puede detectar y eliminar células tumorales con una expresión muy baja de CD70. Según los hallazgos, estas células CD70-HIT erradicaron de forma completa y duradera tumores con niveles mixtos de expresión de CD70 en modelos de cánceres renales, ováricos y pancreáticos. «Veinte o más tipos de tumores sólidos expresan CD70 de forma heterogénea», escriben los autores. «Nuestros hallazgos posicionan CD70 como un objetivo pancancerígeno y proporcionan un modelo para descubrir objetivos ocultos adicionales susceptibles de enfoques inmunoterapéuticos sensibles ante la aparente heterogeneidad de los antígenos tumorales».
